CYP2C19多态性引起氯吡格雷抵抗导致
引言：
接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)植入药物洗脱支架的急性冠脉综合征患者通常需要用双联抗血小板疗法来降低支架血栓形成的几率，氯吡格雷被推荐用于此种疗法。氯吡格雷是需要经CYP2C19在内的多种CYP同工酶转化成活性产物来发挥作用的前体药物，CYP2C19的基因多态性已经被证实与氯吡格雷的低代谢率有关，可导致支架血栓形成和其他心血管事件。
AshwadAfzal报道的这则病例是病人PCI术后接受氯吡格雷的双联抗血小板疗法后仍出现双血管亚急性支架血栓形成。其原因很可能是氯吡格雷抵抗。这个案例细节、诊断讨论及氯吡格雷抵抗的处置详细描述如下。
案例：
76岁男性患者伴高血压、高血脂和2型糖尿病，因胸痛一周，诊断非ST段抬高型心肌梗死入院，冠状动脉造影显示左前降支近段狭窄99%，右冠状动脉中段狭窄95%。病人行PCI术，于左前降支动脉近段植入一个药物洗脱支架（2.5mm×38mm），右冠状动脉中段植入三个（2.5mm×20mm,2.5mm×28mm,2.5mm×24mm）支架。CK-MB77.4ng/L，肌钙蛋白ng/L。术后服用阿司匹林和氯吡格雷双联疗法预防支架血栓。因为经济原因，并未开具替格瑞洛或普拉格雷。服药一周，依从性好。
患者住院第八天出现剧烈的胸骨下压榨感，心电图显示下壁和前间壁ST段抬高。紧急行冠状动脉造影发现支架血栓形成，左前降支动脉近段和右冠脉中段%闭塞（图1）。患者出现持续性的室性心率过速，予体外除颤纠正，并于左前降支近段和右冠脉中段成功施行血栓抽吸和球囊血管成形术（图2）。同时患者频发有症状的窦性心动过缓，予阿托品和放置临时起搏器得以解决。怀疑氯吡格雷抵抗，因此将氯吡格雷替换为替格瑞洛。进一步实验室检查确定患者为纯合子CYP2C19*2携带者。这是引起氯吡格雷低代谢率导致其活性产物水平减少的确定原因，从而引起双血管支架血栓导致ST段抬高型心肌梗死。患者随后转入心脏重症监护病房，重做心电图显示ST段抬高已改善。心超显示严重的心肌收缩及舒张功能减退，射血分数20%，无明显心脏瓣膜病变。CK-MBng/L，肌钙蛋白23.9ng/L。术后恢复良好，一月内无进展性的心脏事件，三个月门诊随访。
图1.血管造影显示右冠脉中段(a)和左前降支动脉近段(b)血栓形成。
图2.右冠脉中段(a)和左前降支动脉近段(b)血栓抽吸和球囊血管成形术后血管造影。
讨论：
氯吡格雷是一种需要CYP酶代谢激活的前体药物。其活性成分不可逆的结合在血小板P2Y12受体来抑制血小板聚合。CYP酶的基因多态性能影响氯吡格雷代谢。功能缺失型等位基因CYP2C19*2(GA)与杂合子病人和纯合子病人出现的氯吡格雷低代谢率密切相关。这个缺陷直接导致外显子5出现突变产生异常的剪接位点编码了无功能蛋白。与非携带者比较，至少一个CYP2C19减弱功能等位基因的携带者能造成32.4%的氯吡格雷活性代谢产物的减少。少量的氯吡格雷活性代谢产物引起减弱的血小板反应反而使治疗出现心血管不良事件的概率更高。基因分型分析这位病人为纯合子缺失型等位基因CYP2C*2/*2，这会导致不充分的血小板抑制从而引起双血管支架血栓。对于有CYP2C19*2杂合子等位基因的病人，更高剂量的氯吡格雷被证实能克服遗传抗性和改善血小板抑制。然而，对于CYP2C19*2纯合子等位基因病人，更高剂量的氯吡格雷并不能克服遗传抗性，而是需要用替格瑞洛来代替氯吡格雷进行抗血小板治疗。替格瑞洛是可逆的P2Y12受体抑制剂，与标准剂量氯吡格雷相比具有更好和更一致的抑制血小板聚集作用，能降低心肌梗死的死亡率且不会引起大出血。
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