遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国
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遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识作者：中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组
文章来源：中华心血管病杂志,,43(01)
国际上有关遗传性心律失常的专家共识最早发表在年由美国心脏协会（AHA）起草的“关于心肌病的最新定义和分类”中[1]。年，美国国立心肺与血管研究所和罕见疾病办公室在Circulation上发表了关于基因突变影响离子通道功能所致原发性心肌病的诊断、临床表现、分子机制和治疗的专家共识报告[2]。年，美国心律学会/欧洲心律学会发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》[3]。年，美国心律学会（HRS）/欧洲心律学会（EHRA）/亚太心律学会（APHRS）共同发布了《遗传性原发性心律失常综合征诊断治疗专家共识》[4]。目前为止，中国尚未发布过有关遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗的纲领性文件。但这类患者在中国人数可观，目前诊断与治疗尚不规范，有必要出台适合我国国情并尽量与国际接轨的指导性文件。因此，在《中华心血管病杂志》编辑委员会的倡议下，联合中国心律学会组织国内该领域的专家撰写了此遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识（简称共识），希望对全科医生、心内科医生的临床工作起到指导作用。该共识参照上述国际该领域的指导性文献及共识，并结合我国的实际情况撰写而成，故上述指南和共识中的参考文献除必需外一般不再列出。共识中的国内资料主要来自国内文献。本文未纳入遗传性心律失常患者或其家属进行基因检查的适应证及基因检测结果对于诊断、治疗以及预后的指导作用，该部分内容已在年发表的“心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识”[5]中涉及，并仍具有指导意义。鉴于特发性心室颤动（ventricularfibrillation,VF）、心律失常猝死以及不明原因婴儿猝死的评估建议在先前的共识中未曾涉及，因此本共识将增加相关内容，其中包括基因诊断。临床表现与遗传性心律失常相似而非单基因遗传病的心律失常不属于遗传性原发性心律失常综合征的范畴，但二者在诊断与治疗上有相似之处，故可借鉴。本共识中所涉及的专业术语的使用范围如下：1晕厥在致心律失常疾病存在的前提下，晕厥的出现是心律失常高风险的一个重要警示。虽然没有明确区分晕厥是由室性心律失常引起还是由其他原因引起，但本文提到的晕厥不包括血管迷走性晕厥和体位性低血压性晕厥；也不包括心理因素造成的假性晕厥。对于晕厥的鉴别诊断，参照欧洲心脏病学学会（ESC）和AHA/ACC的指南[6,7]。2有症状的患者指患者曾发生过室性心律失常[通常是室性心动过速（VT）或复苏成功的VF或晕厥（定义如上）]。上述症状可能是某些离子通道病心跳骤停的独立预测因素。3心律失常事件是指发生伴或不伴有症状的、持续和（或）非持续性自发性VT，或不明原因的晕厥或复苏成功的心脏骤停。4隐匿性阳性突变携带者指携带与有临床表现的家系成员相同的基因缺陷，但其本身无临床症状或离子通道病表型的个人。5本共识的应用范围（1）发生过心脏骤停的年轻（年龄通常40岁）患者，进行仔细的临床评估后仍未能确诊为器质性心脏疾病；（2）尸检结果阴性的年轻猝死患者的家族成员；（3）有可能、倾向于或者已经确诊为离子通道病的患者及其家族成员；（4）发生过不明原因晕厥的年轻患者。一长QT综合征（longQTsyndrome,LQTS）遗传性LQTS是由于编码心脏离子通道的基因突变导致的一组综合征，表现为心脏结构正常，QT间期延长和T波异常，心律失常发作时呈典型的尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes,TdP），易发晕厥、抽搐和猝死。LQTS在世界各地均有报道，对白种婴儿心电图筛查的结果表明，以QTc异常为诊断标准时，LQTS患病率约为1/，这还不包括相当数量的隐匿性致病基因突变携带者。自年LQTS3个致病基因被确认至今，分子遗传学研究共确认了15个亚型，这些不同亚型分别由编码钾通道、钠通道、钙通道等结构蛋白及相关因子和膜调节蛋白的基因突变造成。其中位于KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因突变造成的LQT1、LQT2和LQT3这3种亚型占所有经基因检测确诊患者的92%。中国LQTS研究的数据表明，3个主要亚型中2型最常见[8]。KCNQ1和KCNH2的辅助性β-亚基（KCNE1，LQT5；KCNE2，LQT6）的突变非常少见，但其临床表型与相关的α-亚基突变造成的临床表型相似。Jervell-Lange-Nielsen综合征是由来自父母双方KCNQ1基因的相同（纯合子）或不同（复合杂合子）[9,10]突变导致的一种隐性方式遗传的LQTS，临床表型更严重且伴耳聋。KCNJ2（Kir2.1，LQT7）突变导致累及神经肌肉骨骼并伴随QT延长的Andersen-Tawil综合征。LQT4和LQT8～15仅在很少家庭或散发患者中发现。LQT13首先在中国发现[11]。1临床表现分为心律失常事件和心电图异常。心律失常事件通常表现为TdP，持续时间长者可引发晕厥、心脏骤停或VF而猝死。未经治疗的患者，自然病程表现为晕厥反复发作，最终可能引起猝死。由于部分患者的首发表现即为猝死，因此对无症状患者进行治疗非常必要。LQTS患者可伴有房性心律失常，如心房颤动。心律失常事件的诱因在很大程度上与基因型相关，LQT1患者多发生在运动或情绪激动时，LQT2患者主要发生在睡眠中突然声音刺激时，LQT3患者则主要发生在休息或睡眠中。心电图改变多样化，QT间期延长是LQTS的特征性改变，但有时可不明显。休息状态下有10%的LQT3和37%的LQT1且基因型阳性的患者QT间期在正常范围。心室复极除时间延长外，常有其他异常图形出现，且部分异常有基因特异的特点。其中T波电交替最有特征性，也是心电高度不稳定的标志。T波切迹是LQT2的典型表现，也提示较高的心律失常风险。在LQT3患者中，长时间窦性停搏较为常见。中国患者的临床表现与国外基本一致[12]。2诊断诊断指标主要是QTc，用Bazett公式对心电图上记录的QT间期进行心率校正（QTc＝QT）。采用QTc延长进行诊断时，须排除延长QTc的继发性因素，如延长QTc的药物（Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药、大环内酯类和喹诺酮类抗生素、胃肠动力药、抗过敏药、膀胱动力药、一些抗抑郁和抗精神病药及抗肿瘤药等）、获得性心脏病（如心力衰竭、心肌肥厚等）及电解质紊乱（低钾血症、低镁血症和高钙血症）。可采用包括年龄、药物、家族史、症状和QTc等指标在内的积分诊断标准（表1）。临床上约20%～25%的患者通过检测基因突变进行确诊，其QTc可正常。利用激发试验可发现静息时QT间期正常的LQTS患者，激发试验包括：从仰卧位到站立位的体位改变、运动试验以及注射肾上腺素时QT间期的延长。对疑似患者行激发试验可帮助诊断。激发试验的效果需进一步验证。表1
遗传性长QT综合征的Schwartz评分标准注：a除外继发性尖端扭转性室性心动过速；评分4分，可诊断LQTS，2～3分，为可疑LQTSLQTS诊断标准的建议：（1）具备以下1种或多种情况，可明确诊断：①无QT间期延长的继发性因素、Schwartz诊断评分≥3.5分（表1[13]）。②存在明确的至少1个基因的致病突变。③无QT间期延长的继发性原因，12导联心电图QTc≥ms。（2）以下情况可以诊断：有不明原因晕厥、无QT间期延长的继发原因、未发现致病性基因突变、12导联心电图QTc在～ms。3危险分层确定极高危或低危个体相对容易，但对多数中危患者进行分层较困难，且易出现错误。基因分析和临床评估对危险分层有一定价值。有些特定的基因变异如JLN综合征和罕见的Timothy综合征（LQT8）具有高度危险性，幼年期即可发生严重的心律失常事件，且治疗效果不好。在常见基因型中，突变的具体位置、类型以及突变所致功能障碍的程度，都与风险高低有关。位于LQT1胞质环的突变、有负显性效应的LQT1突变以及LQT2孔区突变与高风险相关；与此相比，C末端区域突变患者的临床表现较轻。下列因素与风险高低有关：（1）QTc：ms为极高危；ms为高危，如带有2个明确致病突变，QTcms时（包括JNLS患者中的纯合子突变），为高危，尤其是有症状患者。（2）明显的T波改变，特别是治疗后仍有明显的T波改变时，心电不稳定，需要预防性治疗。婴幼儿期即发生过晕厥或心脏骤停者在使用β受体阻滞剂后心律失常事件复发的可能性仍然很高。低危患者的识别：隐匿性突变阳性患者发生自发性心律失常的风险低。对经基因检测确诊的无症状患者，使用具有IKr阻滞作用的药物及低血钾是其最主要的危险因素。男性LQT1患者，年轻时无症状，以后发生心律失常的风险低，而女性无症状患者，特别是LQT2者，40岁后仍有心律失常发生风险。4治疗根据致命性心律失常发生的风险决定治疗方案。改变生活方式为常规手段：无人监护时，LQT1患者应避免剧烈运动，尤其是游泳；LQT2患者应避免突然的声音刺激（闹钟、电话铃声等）；所有的LQTS患者都应避免使用可能延长QT间期的药物。对LQTS患者能否参加竞技运动的意见还不一致。对部分低危患者，有基因诊断证据、QTc处于临界值、无症状、无心脏性猝死（suddencardiacdeath,SCD）家族史，经过充分临床评估及合适的治疗后，可在一定条件下进行竞技运动。运动场所需备有自动除颤器且有接受过基础生命支持培训的人员。所有危险性较高及伴有运动可诱发症状者，应避免竞技性运动。1．β受体阻滞剂：
是一线治疗药物。无活动性哮喘等禁忌证的患者推荐使用，包括QTc间期正常而基因诊断阳性者。目前尚无充分证据提示是否应优先使用高度心脏选择性的β受体阻滞剂，但对哮喘患者则应优先选择此类β受体阻滞剂。绝大多数LQTS患者，首选普萘洛尔，对不能耐受或不能坚持服药者，可给予长效制剂，如纳多洛尔、美托洛尔缓释片、卡维地洛、阿尔马尔等。成人应避免使用美托洛尔普通片剂[14]。推荐使用根据年龄和体质量调整后的最大耐受剂量，应用中应逐渐加量并避免突然停用（表2）。表2
β受体阻滞剂治疗LQTS的用药剂量注：a根据mg普萘洛尔与10mg比索洛尔、mg美托洛尔、80mg纳多洛尔剂量相当换算而成2．植入式心脏复律除颤器（ICD）：
发生过心脏停搏或在服用β受体阻滞剂的情况下仍发生晕厥的患者需考虑ICD治疗，对伴有耳聋的JLN综合征、带有2个或多个突变的有症状患者应采用预防性ICD治疗。由于ICD治疗是终生治疗，且有并发症，因此对年轻患者治疗前应充分评估风险/获益比。LQT1患者有心脏骤停尚未开始使用β受体阻滞剂者，应首先使用β受体阻滞剂或左侧交感神经去除术（leftcardiacsympatheticdenervation,LCSD）治疗，特别是婴幼儿，其植入ICD的风险较高。LQTS相关性猝死家族史不能作为生存患者ICD植入的指征，除非患者本身具有发生恶性心律失常的高危因素。不建议将ICD作为无症状LQTS患者，特别是年轻患者的一线治疗手段。高危LQTS患者应考虑使用ICD，尤其是有β受体阻滞剂禁忌证者。ICD植入前须考虑的因素有：（1）猝死风险；（2）ICD植入的短期及远期风险；（3）患者主观意愿。医师须与患者讨论ICD植入的利弊，并尊重患者的选择。植入ICD后要周密设置程序控制（特别要预防不适当放电），通常设定仅心室颤动时放电，心率临界值为～次/min。3．LCSD：
常可降低心律失常的发生，适用于对β受体阻滞剂不能耐受或无效者。可通过左锁骨下手术切口，在有经验的医疗中心也可通过微创手术。国内报道对药物治疗无效的LQTS有效率为81%～91%[15,16]。LCSD常用于下列情况：高危婴幼儿患者因体形小而不能植入ICD者；使用β受体阻滞剂后仍发生晕厥；伴有哮喘等禁忌证或不能耐受β受体阻滞剂者。4．其他治疗方式：
对高危的LQTS患者，当其对β受体阻滞剂不敏感或在ICD和LCSD治疗下仍有心脏事件发生时，可给予美西律、氟卡尼和雷诺嗪等。钠通道阻断剂主要用于LQT3患者，美西律通过抑制晚钠电流对LQT8有效[17]。这些药物的应用来自于临床观察，在部分患者中效果显著。尚缺乏长期随访结果。LQTS治疗建议：（1）生活方式改变：包括避免使用可延长QT间期的药物；纠正腹泻、呕吐、代谢性疾病及减肥导致饮食失衡，预防和治疗电解质紊乱。（2）高危患者应避免参加竞技性运动。（3）β受体阻滞剂：无晕厥但QTc≥ms，有晕厥或有记录到的VT或VF者，应使用β受体阻滞剂。QTc≤ms且无症状者，可以使用。（4）LCSD：存在ICD禁忌证或拒绝应用；β受体阻滞剂无效或不耐受；β受体阻滞剂和（或）ICD治疗期间仍发生心脏事件。（5）ICD：心脏骤停幸存者；β受体阻滞剂治疗期间仍有晕厥发作者。（6）钠通道阻滞剂：LQT3且QTcms，如一次口服可使QTc缩短40ms以上者，可选用。（7）无症状的LQTS患者在未试用β受体阻滞剂前不建议使用ICD。二Brugada综合征Brugada综合征是以心电图右胸导联ST段抬高（图1），常伴有不同程度的心脏传导阻滞，具有潜在恶性心律失常危险和SCD家族史为特征的遗传性疾病。图1
Brugada综合征Ⅰ～Ⅲ型心电图ST段抬高表现（图A、B、C分别为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型）
Brugada综合征的流行病学特征目前尚无明确资料，但亚洲和东南亚国家发病率明显高于其他国家，达0.5/0～1/0。在亚洲的某些地区，Brugada综合征是导致50岁以下年轻男性自然死亡的最常见原因。据文献查询，我国Brugada综合征共有例报道，Brugada波在健康汉族人群发生率0.%～1.82%[17]。Brugada综合征在亚洲发病率高的原因尚不清楚，推测可能与亚洲人群在SCN5A基因启动子区域特有的序列有关。男性Brugada综合征发病率是女性的8～10倍，中国患者有相同的发病趋势。男性发病率高可能与其瞬时外向钾电流（Ito）更显著有关。此外，较高的睾酮激素水平也可能对男性高发病率起着一定作用。Brugada综合征呈常染色体显性遗传性疾病，目前已发现12个致病基因。研究显示，所有这些基因引起的Brugada综合征临床表型均与2种机制有关：内向钠离子流或钙离子流的减少，或者外向钾离子流的增加。Brugada综合征患者经基因检测显示1/3有遗传异常。SCN5A基因编码钠通道Nav1.5的α亚基，临床诊断Brugada综合征的患者中有不足30%者与SCN5A基因突变有关。国人Brugada综合征患者主要与SCN5A有关[18,19]，并有Brugada波与短QT并存与SCN5A突变相关的报道[20,21,22]。目前未见报道是否与其他已知致病基因相关。虽然基因检测可能有益，但是在没有心电图诊断的情况下，不推荐进行基因检测，而对已经明确基因型的先证者的家庭成员，则推荐进行基因检测。1临床表现临床表现有VF或SCD生还（夜间比白天更常发生）、晕厥、夜间濒死呼吸、心悸、胸部不适。这些症状常在休息或睡眠以及发热或其他迷走神经紧张的状态下发生，而很少在运动时出现。主要在成年时期出现症状，平均死亡年龄为（41±15）岁。Brugada综合征不伴有明显的心脏结构异常，但有部分研究报道Brugada综合征患者伴有轻度右心室或左心室异常。究竟是右室心肌病的早期表现误诊为Brugada综合征，还是Brugada综合征存在结构异常，需进一步回顾性分析资料加以说明。2诊断1．诊断标准建议：
（1）符合下列心电图特征可以考虑诊断Brugada综合征Ⅰ型：位于第2、3或4肋间的右胸导联，至少有1个记录到自发或由Ⅰ类抗心律失常药物诱发的Ⅰ型ST段抬高≥2mm（图1）。（2）符合下列心电图特征可以考虑诊断Brugada综合征Ⅱ或Ⅲ型：位于第2、3或4肋间的右胸导联，至少有1个记录到Ⅱ或Ⅲ型ST段抬高，并且Ⅰ类抗心律失常药物激发试验可诱发Ⅰ型ST段抬高（图1）。（3）临床确诊Brugada综合征：除心电图特征外，需记录到VF或多形性VT或有猝死家族史。2．药物激发试验：
普罗帕酮首剂1～1.5mg/kg，5min匀速静脉注射。给药后观察20min，无阳性反应，再给予0.5mg/kg，2.5min匀速静脉注射，必要时可重复1次，总量不超过2mg/kg[23]。阿义吗林1mg/kg，5min匀速静脉注射，参考ESC诊断建议[24]。出现下列情况立即终止给药：（1）达到阳性诊断标准；（2）出现室性心律失常，包括室性早搏、VT、VF；（3）QRS明显增宽超过30%。3．鉴别诊断：
包括一系列可导致Brugada样心电图异常的疾病和情况，包括非典型右束支传导阻滞、左心室扩张、早复极、急性心包炎、急性心肌缺血和梗死、急性卒中、肺栓塞、变异性心绞痛、主动脉夹层动脉瘤、各种中枢和自主神经系统异常、杜氏肌营养不良、维生素B缺乏、高血钾、高血钙、致心律失常性右室心肌病、漏斗胸、低体温以及纵隔肿瘤和心包积血对右室流出道的机械压迫。我国在鉴别诊断方面的报道多与缺血性心脏病相关，也有与发热和电解质异常相关的报道。自发或药物诱发的Ⅰ型Brugada波的患者，如存在下列情况时应警惕Brugada综合征：（1）运动负荷试验峰值期抬高ST段减轻，并在恢复期重新抬高。值得注意的是，在某些Brugada综合征患者（通常是SCN5A基因突变患者）可以观察到运动中ST段抬高更明显。（2）伴有一度房室传导阻滞和QRS波电轴左偏。（3）伴有心房颤动。（4）信号平均心电图（晚电位）。（5）碎裂QRS波。（6）心电图记录有ST-T电交替、自发性左束支传导阻滞、室性早搏。（7）电生理检查显示心室有效不应期（ERP）ms，HV间期60ms。（8）排除心脏结构性疾病包括心肌缺血。3预后和危险分层已经证明一些临床变量可以预测Brugada综合征患者的不良预后。发生过VF的患者有再次发生心脏骤停的高风险，在不考虑其他危险因素的情况下，普遍认为此类患者应植入ICD。许多随访研究结果显示，在基础条件下（无任何继发性因素，如药物或发热等），Ⅰ型心电图改变的患者同时伴有晕厥发作是发生心律失常事件的高危高危患者。其他危险分层指标包括碎裂QRS波和ERPms。男性患者发生心律失常事件更多。10%～53%患者出现自发性心房颤动，与晕厥和VF的高发生率有关。无症状Brugada综合征患者发生致死性或威胁生命的心律失常的风险存在差异，随访研究报道事件发生率为1%～8%[25,26,27]。尽管大规模注册研究一致认为电生理检查对之前发生过猝死或晕厥的患者诱发率很高，但其在预测Brugada综合征结局方面的价值却未达成共识。目前任何大型研究均尚未证实有猝死家族史或SCN5A基因突变可作为危险分层指标。然而一些特异的突变类型如截短蛋白或常见的SNP，对预后可能有一定意义。4治疗至今唯一证明预防Brugada综合征患者发生SCD的有效治疗是植入ICD，但ICD也存在很多不足，特别是对年轻患者一生中需要多次手术置换ICD。一些队列研究结果显示，植入ICD后恰当放电发生率较低（8%～15%，中位随访时间45个月），并发症发生率较高，主要是不恰当放电（20%～36%，随访时间21～47个月）[28,29]。无症状Brugada综合征患者不适合植入ICD，因为这些患者发生致命性事件的风险非常低。对于这组人群，应该评估其相关风险因素（性别、年龄、基础心电图和电生理检查可诱发性）。1．药物：
治疗目的是纠正动作电位中异常的离子流。抑制瞬时外向钾离子流（Ito）或者增加内向钠钙离子流的药物已用于治疗Brugada综合征：（1）异丙肾上腺素：可增加L型钙离子流，对治疗Brugada综合征的电风暴有效。（2）奎尼丁：为Ⅰa类抗心律失常药物，可以阻断Ito和IKr通道，预防VF和抑制自发性室性心律失常。主要用于下列情况：（1）已植入ICD，并且有多次放电；（2）有ICD植入禁忌证；（3）伴有需要治疗的室上性心律失常。奎尼丁对儿童Brugada综合征也有效，可用于植入ICD前的过渡治疗或替代治疗。虽然奎尼丁有上述治疗效果，但目前还没有开展关于奎尼丁治疗的随机研究。2．ICD治疗建议：
至今唯一被证明可预防Brugada综合征患者发生SCD的有效治疗策略是植入ICD。我国已报道的发生恶性室性心律失常Brugada综合征患者多植入ICD治疗。根据临床表现和电生理检查结果决定是否植入ICD（图2）。图2
Brugada综合征患者植入式心脏复律除颤器治疗建议
ICD：植入式心脏复律除颤器，EPS：电生理检查，VF：心室颤动
3．导管射频消融：
自从认为单形性室性早搏可触发VF后，室性早搏的射频消融便成为治疗Brugada综合征的方法之一。一些散发的案例显示高风险并植入ICD的Brugada综合征患者，在射频消融治疗后未再发生VF、晕厥或猝死。目前还没有随机研究结果证实导管射频消融的治疗效果。我国曾报道射频消融在部分Brugada综合征患者中可以获益[30]。4．治疗建议：
（1）改变生活方式：避免使用可能诱发右胸导联ST段抬高或使ST段抬高恶化的药物；避免过量饮酒；及时使用退烧药物治疗发热。（2）心脏骤停的生还者和（或）记录到自发性持续性VT的患者，伴或不伴晕厥应植入ICD。（3）有自发性Ⅰ型心电图改变，而且明确有因室性心律失常导致的晕厥史，可植入ICD。（4）诊断为Brugada综合征，程序电刺激可诱发VF，可考虑植入ICD。（5）仅以猝死家族史和药物激发的Ⅰ型心电图改变的无症状Brugada综合征不应植入ICD。（6）奎尼丁的应用：①确诊为Brugada综合征并有心律失常风暴史（24h内VT或VF发作2次以上）应使用。②诊断为Brugada综合征的患者，并且合并下列情况之一者应使用：满足植入ICD指征，但有ICD禁忌证或拒绝植入ICD；需治疗的有明确室上性心律失常史。③诊断为Brugada综合征，无症状但有自发性Ⅰ型心电图表现，可考虑使用。（7）异丙肾上腺素：用于抑制Brugada综合征患者的心律失常风暴。（8）导管射频消融：诊断为Brugada综合征，有心律失常发作史或反复的ICD不恰当电击。三儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）CPVT是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。以双向形室性心动过速（bVT）为特征，常表现为晕厥、心跳骤停和SCD，好发于年轻人。CPVT的发病率目前只是初步估计，尚无系统的人群调查。国外文献报道CPVT发病率为1/00。由于CPVT患者的静息心电图正常，心脏影像检查也无显著特征，导致很难评估人群中CPVT的发病率，因此CPVT真正的发病率尚不清楚。近年来，我国有散在关于CPVT的文献报道，以男性为主[31,32]。目前已证实的CPVT根据致病基因不同分为两类：CPVT1是常染色体显性遗传，由心肌细胞兰尼丁受体（RyR2）基因突变引起；CPVT2是常染色体隐性遗传，较CPVT1少见，与心肌细胞集钙蛋白（CASQ2）基因突变有关。只有60%的CPVT患者发现携带RyR2基因或CASQ2基因突变，提示可能存在其他致病基因。KCNJ2是导致Andersen-Tawil综合征，即LQT7的致病基因。Ank2基因突变可导致LQT4。近期研究发现，携带KCNJ2或Ank2基因突变的患者临床可表现为儿茶酚胺介导的bVT。目前还不清楚是这两个基因变异导致了类似CPVT表型，还是特异的基因变异导致新的CPVT类型。另一个新发现可能与CPVT有关的基因是TRDN基因，编码triadin蛋白。研究者在2个有心律失常史和心脏猝死史的家族中证实了3个以隐性方式遗传的TRND基因突变。此外，CALM1基因编码钙调蛋白激酶，在一个家系中发现一种突变与儿茶酚胺介导的心律失常发生共分离，另外一种突变在CPVT散发病例中发现。中国人第一个基因诊断的是由香港学者报道[33]。1临床表现CPVT患者首次发病通常在10～20岁，典型表现为运动或情绪应激诱发的晕厥或猝死，症状多出现在儿童早期。第一次晕厥出现的年龄与疾病的严重程度有明确的关系，年龄越小，预后越差。患者晕厥发作常被误诊为癫痫，延误了CPVT的诊断。国外文献报道，30%的CPVT患者有运动有关的晕厥、抽搐和猝死家族史，家族史有助于诊断CPVT。CPVT主要见于儿童和青少年，越来越多的学者认为CPVT是心脏结构正常的男性青年不能解释的SCD的原因。在儿童中诊断CPVT很困难。当遇到可疑症状时，由于静息心电图或其他心脏检查对CPVT无效，运动心电图和24h动态心电图对年轻、体力活动的儿童非常有用。曾经一度认为只有在7～9岁的儿童期才明显，但最近的研究表明首次发病年龄可以从婴儿期到40岁左右。2诊断1．符合以下任意1条，可诊断：
（1）年龄40岁，心脏结构，静息心电图无异常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的bVT或多形性室性早搏或多形性室性心动过速（pVT）。（2）携带致病性基因突变的患者（先证者或家庭成员）。（3）CPVT先证者的家族成员在排除器质性心脏疾病，表现有运动诱发的室性期前收缩或bVT或pVT。2．符合以下标准可诊断：
年龄40岁，心脏结构和冠状动脉无异常，静息心电图正常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的bVT或多形性室性早搏或pVT。CPVT患者的静息心电图正常，偶尔心率低于正常范围。CPVT的临床诊断主要依据运动激发试验、Holter或植入式Holter。当患者运动过程中出现室性期前收缩时，随着心率的增加心电图表现也越来越复杂：首先是出现单形性的室性期前收缩，紧接着可能出现多形态室性期前收缩和bVT或pVT。Holter监测、运动负荷试验或者植入式Holter均可提供关键信息帮助诊断CPVT。程序刺激对CPVT的诊断和预后均无价值，无论是否诱发bVT或pVT。肾上腺素或异丙肾上腺素激发可以模拟CPVT心律失常发作，有助于不能进行运动试验检查的患者（如心肺复苏后或年龄较小的患者）的诊断。运动诱发的包括心房颤动在内的房性心律失常是CPVT的临床表型之一。3危险分层目前尚无CPVT的危险分层标准。诊断CPVT前，患者发生过心脏骤停提示以后发生心律失常事件的危险性增高。同样，发病年龄越小预后越差。诊断CPVT后，未服用β受体阻滞剂尤其是纳多洛尔是再次发生心脏事件的独立预测因素。此外，运动试验时出现持续的复杂室性心律失常者预后差。CPVT患者的基因型-表型关系已有初步认识：位于RyR2C末端的突变和N末端的突变相比，发生非持续性VT风险增加（风险比4.1，95%CI1.5～11.5，P＝0.）。以隐性方式遗传的CPVT，携带纯合突变或复合突变者发病，而携带单个CASQ2杂合突变的携带者则为健康个体。然而，也有临床调查显示单个CASQ2杂合突变也可能是室性心律失常的潜在易感因素。4治疗1．药物治疗
β受体阻滞剂：CPVT的首选治疗是选择无内在拟交感活性的β受体阻滞剂，同时限制运动。纳多洛尔是一种长效β受体阻滞剂，适用于预防和治疗，并已证实临床有效。通常使用剂量较大（1～2mg/kg），要求患者按时、按量服药。国外报道，在使用β受体阻滞剂的情况下，心律失常每年的发生率在3%～11%之间（8年发生率为27%）。我国市场缺乏纳多洛尔，多选择其他β受体阻滞剂如普萘洛尔或美托洛尔缓释片剂。患者在口服β受体阻滞剂的同时，应定期复查动态心电图和运动试验，明确发生心律失常前窦性心动过速的心率极限值，以便在日常生活中尽量避免心率增加到此值。动态心电监测和运动试验常可记录到无症状的室性早搏，完全抑制无症状室早有一定难度。若在运动试验中出现成对或连发室性早搏，表明再次发生室性心律失常事件的可能性大，建议调整治疗方案或加大β阻滞剂剂量。维拉帕米：短期随访发现维拉帕米可以使一部分CPVT患者获益。在β受体阻滞剂治疗的基础上，维拉帕米可以降低室性心律失常的负荷，但是对维拉帕米的长期效益仍然存在争议。氟卡尼：氟卡尼在少数CPVT患者中可明显降低其室性心律失常负荷。虽然还没有大型研究全面阐明氟卡尼的药物效应，目前认为在不能完全控制心律失常发作的情况下，氟卡尼是联合β受体阻滞剂治疗的首选药物。2．ICD：
如经优化的药物治疗无效、且不宜行LSCD，可考虑植入ICD，但患者必须继续接受最佳的药物治疗。在开始接受治疗前已经有心脏骤停史的患者植入ICD的同时应开始β受体阻滞剂或β受体阻滞剂联合氟卡尼治疗。最新文献表明，在CPVT患者中，ICD恰当电击只有32%能够终止室性心律失常，且ICD治疗仅对VF有效，对bVT/pVT几乎无效[34]3．LCSD：
小队列研究显示LCSD在减少心律失常事件方面有明显作用[35,36]。虽然短期随访结果非常好，但是LCSD的长期效益仍需进一步研究。LCSD能否取代药物治疗还需进一步研究，但是一个很有前景的治疗方法。4．射频消融：
难治性患者发生双向室性早搏时可能会诱发VF，射频消融可作为辅助治疗方法。目前关于射频消融的经验很少，本共识不涉及此项治疗。5家族成员的评估如果已有家庭成员检测到携带CPVT相关基因突变，应对其他家族成员（子女和父母）进行临床评估和基因检测，以发现有发生心律失常风险的未诊断的患者和无症状突变携带者，并进行治疗。基因筛查阳性的家庭成员即使运动试验阴性，也应接受β受体阻滞剂治疗。6CPVT治疗方案的建议1．所有CPVT的患者都应遵循下列生活方式：（1）限制或避免竞技性体育运动。（2）限制或避免强烈活动。（3）避免精神紧张。2．所有有症状的CPVT患者都应使用β受体阻滞剂。3．致病基因突变携带者但无临床表现（隐匿性阳性突变患者）可以应用β受体阻滞剂。4．β受体阻滞剂联合氟卡尼：在单独服用β受体阻滞剂的情况下，确诊CPVT的患者仍反复发生晕厥或bVT/pVT。5．植入ICD：已确诊CPVT的患者，尽管接受了最佳药物治疗和（或）LCSD，仍有心脏骤停、反复晕厥或bVT/pVT。6．无症状的CPVT患者不推荐ICD作为独立治疗方法。7．LSCD：确诊CPVT，在单独服用β阻滞剂的情况下，仍反复发生晕厥或bVT/pVT，或有数次ICD恰当放电记录；不能耐受β受体阻滞剂或有β受体阻滞剂禁忌证。四短QT综合征（shortQTsyndrome，SQTS）年提出SQTS的概念，QTcms，高尖T波，T波波峰到T波末端时限非常短。轻者无临床症状，室性心律失常发作时导致晕厥，重者发生SCD。SQT患者中心房颤动常见。临床首发症状较早，儿童期即可发病，可能是婴儿SCD的原因之一。SQTS是一种少见的离子通道病。我国在年傅勇等报道1例[37]。年Gussak等[38]提出SQTS与心房颤动和VF间存在关联。之后越来越多的报道确认了这一关联性。共报道约60余例患者，可见SQTS实为少见。SQTS报道的有关基因变异，均位于3个编码钾离子通道的基因（KCNH2、KCNQ1和KCNJ2）；奇怪的是，这3个基因亦与3种LQTS的亚型相关联（分别是LQT1、LQT2和LQT7）。不同的是在LQTS中基因的突变导致的是相应蛋白的功能缺失，而SQTS则是功能亢进。已有报道SQTS也可有位于L型钙通道的α和β亚基（CACNA1C和CACNB2）的突变。通常，携带这2个基因变异的患者，自发或在Ⅰ类抗心律失常药物激发下出现Ⅰ型Brugada综合征的心电图征象。1临床诊断1．QTc≤ms，则诊断SQTS。2．QTcms，且有下述之一或多个情况，可诊断SQTS：带有致病突变、SQTS家族史、年龄≤40发生猝死的家族史，无器质性心脏病发生过VT/VF的幸存者。SQTS的诊断仍有争议，其焦点在于如何确定诊断的QTc低限分界值。用Bazett公式校正的QTc是非线性的，心率过快或过慢时可高估或低估QTc值，因此应避免在心动过速或过缓的情况下计算QTc值。Gollob等[39]提出的评分诊断方案尚未被采纳。此方案类似于LQTS的Schwartz评分，使用了若干临床标准，包括QTc间期的分级评分以及临床表现和基因结果。专家组建议将QTc≤ms作为诊断标准。Gollob等[39]在其诊断性评分中，也将ms这一临界值作为最重要的权重因素。该QTc值低于正常值的2个标准差（男性ms，女性ms）。2治疗持续性VT/VF的SQTS，应植入ICD。由于高大T波可引起ICD误判，导致不当电击，因此需设定适当的ICD程序。奎尼丁能延长QT间期，可能有效。但有报道其QT延长作用只在带有KCNH2（Ⅰ型SQTS）突变的患者中才较为显著。其他抗心律失常药物，包括Ⅲ类抗心律失常药物如索他洛尔，对于Ⅰ型SQTS患者QTc的延长作用较差，但可能在其他亚型中有效。由于缺乏心脏骤停的独立危险因素（包括晕厥），SQTS的一级预防尚无最佳策略。虽然凭经验QTc间期越短则风险越高，但尚无研究证据支持这一假设。对一组有症状与无症状短QT（QTcms）患者的研究，提示QTc是心律失常的唯一危险因素。奎尼丁有望在心跳骤停的一级预防中起一定作用，但现有数据仍有限，尚需大规模队列研究确认。可确定的是，不支持对无症状患者植入ICD。只有当SQTS患者有明确的SCD家族史且猝死者中至少有人伴有QTc缩短时，才能考虑ICD的植入。治疗建议：（1）SQTS并伴有下述症状者，推荐植入ICD：心脏骤停的幸存者和（或）有自发性持续性VT的证据，伴或不伴晕厥。（2）无症状的SQTS，并有SCD的家族史，可考虑ICD治疗。（3）无症状的SQTS，若有SCD家族史，可考虑应用奎尼丁。（4）无症状的SQTS，若有SCD家族史，可考虑应用索他洛尔。五早复极综合征早复极综合征心电图特征为2个或更多相邻导联J点和ST段抬高。胸前导联早复极改变被认为是一个良性改变，但是近期的病例对照研究发现，部分下壁和（或）侧壁的早复极心电图改变与特发性VF相关。此外，流行病学研究证实，无论是作为导致猝死的直接原因或者与其他心脏疾病的协同原因，早复极与心律失常死亡相关。1%～13%的普通人群和15%～70%的特发性VF患者可发生下壁和（或）侧壁导联早复极，这种情况在儿童更为普遍。男性更容易出现早复极心电图改变，超过70%有早复极心电图表现者是男性。男性从青年到中年，早复极心电图改变的发生率逐渐下降，这表明激素水平会影响早复极的存在。早复极心电图改变亦多见于热爱体育运动的年轻人、运动员和非裔美国人。此外，早复极心电图改变还与高迷走神经张力、低温、高钙血症、心动过缓、QRS时限延长、短QT间期和左心室肥厚等有关。Brugada综合征和早复极综合征的心电图表现有重叠。有报道，11%～15%的Brugada综合征患者合并有下壁和侧壁导联早复极[40]。SQTS患者中早复极现象也很常见，很多有早复极或早复极综合征的患者虽不能诊断为SQTS，但其QT间期相对较短。早复极的遗传学基础主要是基于对早复极和特发性VF的家族发生SCD的观察。家族性早复极主要是通过常染色体显性遗传且不完全外显。通过候选基因的方法对有早复极的特发性VF患者进行研究，发现了一个KCNJ8突变，它编码一个构成孔隙的ATP敏感性钾离子通道亚基[41]。L型钙离子通道基因突变，包括CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D1以及引起SCN5A基因的功能缺失的突变也与特发性VF和早复极相关。鉴于早复极在一般人群中的高发生率，推测其可能也是一种多基因遗传病并且受非遗传因素的影响。最近，对欧洲的3个独立人群全基因组荟萃分析发现8个位点与早复极相关，位于KCND3基因上的SNP与早复极有较强的相关性，该基因主要编码瞬时外向的钾离子通道（Kv4.3通道）[42]。1临床表现威胁生命的心律失常通常是早复极综合征的首发临床表现。早复极综合征的患者在发生VF之前J点抬高的幅度往往显著增加，且VF容易发生在短-长-短周期现象之后。在一组对中年人群的长期随访研究中，在早复极和无早复极的入选人群中，生存曲线在50岁以后出现偏离，说明一些其他诱因，如急性缺血事件可能会增加具有早复极心电图表现者发生心律失常性猝死的风险。2诊断由于临床上早复极心电图检出率较高，因此我们推荐慎重诊断早复极综合征。有心电学证据的特发性VF/多形性VT复苏后的患者，如12导联心电图上有早复极改变，可被诊断为早复极综合征。同样的，尸检无阳性表现的SCD患者，如生前心电图上有早复极的改变，在排除Brugada等疾病后也可诊断为早复极综合征。需要强调的是，对于VF的幸存者，要进行包括超声心动图、冠状动脉血管造影、磁共振成像（MRI），乃至心内膜活检在内的检查以尽可能的排除其他原因引起的VF。此外，还应通过药物激发试验等手段除外Brugada综合征等其他遗传性心律失常。目前没有相关的手段可以诱发早复极的表现。需要强调的是，对于携带早复极综合征致病基因，且心电图上有早复极表现的无症状患者和那些具有典型心电图改变的早复极综合征患者的亲属，需警惕其可能会进展为早复极综合征。早复极综合征的诊断建议：（1）不明原因的VF/多形性VT复苏后的患者，标准12导联心电图上连续2个个或2个以上的下壁和/或侧壁导联上出现J点抬高≥1mm。（2）尸检无阳性发现的SCD患者，生前标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和（或）侧壁导联出现J点抬高≥1mm。（3）标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和（或）侧壁导联上出现J点抬高≥2mm。3危险分层虽然心电图上具有早复极表现者发生VF的概率是普通人群的3倍，但是由于VF在普通人群中的发生概率很小，所以其整体的危险性微不足道。目前尚无经证实的识别“高危”J波的方法。有限的研究提示，J波抬高的幅度有一定预测价值。无论是顿挫形还是切迹形J波，抬高≥0.2mV者在普通人群中都比较少见，值得警惕。此外，与病因明确的心脏骤停患者相比，特发性VF患者J波抬高的幅度更高和分布的导联更广。4治疗1．对于既往有心脏骤停病史的早复极综合征患者推荐植入ICD。2．异丙肾上腺素对于抑制早复极综合征患者的电风暴有效。3．对于已经植入ICD的早复极综合征患者，奎尼丁可作为二级预防措施抑制VF。4．对于有晕厥的早复极综合征患者的家族成员，如其心电图上有至少2个下壁或侧壁导联ST段抬高≥1mm可考虑植入ICD。5．对于有高危心电图表现（J波振幅高，水平型或下斜型ST段抬高），有明确的猝死家族史的无症状患者，无论有无致病基因突变，也可考虑植入ICD。6．对于只有早复极心电图表现的无症状者不推荐植入ICD。对于确诊早复极综合征的患者，推荐植入ICD。如ICD无法施行，建议长期口服奎尼丁。对于早复极综合征合并电风暴的患者，静脉应用异丙肾上腺素非常有效。5家族成员筛查不推荐对于无症状的早复极综合征家族成员进行相关筛查。六进行性心脏传导障碍性疾病（progressivecardiacconductiondisease，PCCD）PCCD是一种病因不明的以心房和心室内传导系统异常为特征的疾病，心电图表现为房室结及室内传导时间的延长，可致严重的心脏节律异常并危及患者生命。最常见的形式是由于心脏传导组织原发性退行性变引起的，与遗传因素有关，称为Lenègre病，另外一种形式病理及临床特征完全相同，但中老年发病，遗传倾向相对不明显者，称为Lev病；对临床鉴别困难者，可统称为Lenègre-Lev病。心脏传导异常可以单独存在，也可伴有先天性心脏病如室间隔缺损或心肌病，合并器质性心脏病者常诊断为器质性心脏病合并心脏传导障碍。年龄增大在发病过程中起重要作用1临床表现对本病的发病年龄和临床表现尚没有系统的认识。遗传性PCCD以常染色体显性遗传为主。临床并不少见，但由于已经出现双束支阻滞及其他心电图异常的患者，可以无任何症状，也常不就医，而发展为高度及三度房室阻滞并出现明显症状的只是其中部分患者，因此本病的发病率很难精确统计。发病期有3个危险阶段：新生儿期、青春期和中年期。发病越早的患者传导功能障碍也较严重，新生儿就已发病者可引起新生儿猝死。本病患者中男性多于女性。国内报告发病情况与国外相似，除发现传导阻滞外可合并窦房结病变及心房肌病变导致心房颤动的病例[43,44,45]。遗传学背景：常见的相关基因（指5%的患者中出现该致病基因的突变）是钠通道SCN5A（可合并Brugada综合征）、TRPM4钙激活通道基因（有心脏结构异常的患者）和LMNA（合并扩张型心肌病和心力衰竭）基因；NKX2.5、TBX5和GATA4基因突变可伴随着先天性心脏疾病，如室间隔缺损等；PRKAG2基因突变的携带者也可能出现糖原累积病和肥厚型心肌病表现，应予鉴别。2诊断诊断标准：年龄50岁者出现无明确原因的进行性心脏传导异常，心脏结构正常且无骨骼肌肌病，有PCCD家族史者有助于诊断。主要依据病史、家族史和12导联心电图等临床资料进行诊断。二维超声心动图或其他影像方法如心脏MRI可确定先天性心脏病和（或）潜在的心肌疾病。对不伴有结构性心脏病的早发性PCCD，尤其是有传导异常、心脏起搏器植入或猝死阳性家族史者应考虑进行PCCD相关的基因检测，目的基因检测应作为单纯性PCCD或者伴随结构性心脏病PCCD诊断过程的一部分，尤其对有PCCD家族史的患者。本病诊断过程中尚需考虑以下问题。1．发病特征：
发病年龄偏低，常在40岁前心电图检测出右束支传导阻滞，甚至在新生儿和儿童时期出现传导障碍，并随年龄增长而进行性加重。可有明显的家族史，呈家族聚集性倾向。2．心电图特征：
最初心电图改变常为右束支传导阻滞，此后传导阻滞进行性加重，逐步进展为双束支阻滞和三度房室传导阻滞，或右束支阻滞的QRS波时限逐渐增宽，少有合并双结病变者。出现这些特征时，应尽早做出诊断。PR间期进行性延长是心电图的另一特征。3．临床特征：
在单束支及双束支传导阻滞阶段，多无临床症状。当发生高度和三度房室传导阻滞时，可能突然出现脑缺血症状，发生黑矇、晕厥，甚至猝死等。4．排除其他心血管疾病：
Lev病发病年龄偏大，可合并心脏瓣膜病变。3危险分层与双分支阻滞相关的一度房室传导阻滞或有症状的高度房室传导阻滞猝死率有所增高；永久性或暂时性三度房室传导阻滞及有晕厥发作的患者猝死率明显增高。对具有上述特征的确诊患者，均应考虑置入心脏起搏器，因此，对本病的起搏指征要宽于国际指南中其他病因引起的心脏传导阻滞。目前没有基于基因型的危险分层，一些相关的基因突变也与心力衰竭和（或）心脏外的表现，如骨骼肌病有关，具有遗传病特征者就可确诊。具有LMNA突变的患者植入心脏起搏器之后，仍可出现恶性心律失常和猝死，需要早期ICD治疗。4治疗本病的初期或早期，可能仅有右束支阻滞或合并左前分支阻滞，不引起明显的血液动力学异常，无特异性的药物治疗方法，不需治疗。当患者合并其他类型心律失常，需要应用抗心律失常药物时，应注意药物对心脏传导系统的影响，宜从小剂量开始，必要时予起搏保护。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类药物和醛固酮受体拮抗剂可能抑制心肌纤维化进程，但疗效不确定。病情进展迅速的患者可试用激素治疗。PCCD起搏器治疗的建议。1．对于下列情况的PCCD患者推荐置入永久性心脏起搏器：（1）间歇性或永久性三度或高度房室传导阻滞。（2）有症状的二度Ⅰ型或二度Ⅱ型房室传导阻滞。2．存在双束支传导阻滞的患者，无论有无一度房室传导阻滞，安装心脏起搏器可能有益。3．有核纤层蛋白A/C基因突变的有左心室功能不全患者，不论有无短阵VT，植入ICD可能有益。5家族成员筛查建议对患者的家族成员进行临床和基因检测综合评估，PCCD基因突变阳性者的家族成员应进行系统的分层筛查，首先对一级家族成员进行充分检查，而后对其亲属进行基因分型，确定哪些家族成员不可能患PCCD。--------------未完，请看第二篇。中华心血管病杂志