替格瑞洛对腺苷的影响及临床意义
替格瑞洛对腺苷的影响及临床意义
EffectofTicagreloronadenosineanditsclinicalsignificance
郑丽张亚同刘德平
作者单位：北京，中国航医院药剂科（郑丽）；医院药学部（张亚同），心内科（刘德平）
通讯作者：刘德平，电子信箱：lliudeping
.net替格瑞洛(ticagrelor)属于直接、可逆性结合的P2Y12受体拮抗剂[1]，作用于二磷酸腺苷(ADP)位点上，阻滞与之耦联的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集[2,3]，其独特的药效学及药动学特点使越来越多急性冠状动脉综合征(ACS)患者获益。P2Y12受体属于ADP受体的一种，是ADP诱导血小板聚集反应的主要受体。近来研究发现，替格瑞洛能抑制细胞内腺苷再摄取，增加腺苷半衰期及血浆浓度，起到保护心肌、增加冠状动脉血流、抑制血小板聚集等作用[4]。与此同时替格瑞洛带来的不良反应也与腺苷血浆浓度的变化有关系[5,6]。由此可知，替格瑞洛的临床作用及不良反应均与其对腺苷代谢的影响有关系。
本文拟就替格瑞洛能影响腺苷的代谢及其所表达的相应的生物学效应和临床特征进行综述，为临床合理用药提供参考。
1腺苷的生物学效应腺苷通过与G蛋白耦联受体相互作用发挥其生物学作用，目前发现存在4型：A1、A2a、A2b和A3。其中A1受体和A3受体与抑制腺苷酸环化酶的Gi结合，从而减少细胞内cAMP，而A2a受体和A2b受体与刺激腺苷酸环化酶的Gs结合，增加细胞内cAMP。其中，A2a是高亲和力受体、A2b是低亲和力受体。腺苷的生物学效应与这4型受体的激动有密切关系：(1)腺苷对心脏的影响：腺苷与心脏上的A1受体结合，对心脏产生负性变时作用、负性变传导作用和负性变力作用。另外腺苷还能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，还能减弱儿茶酚胺类递质对心脏的兴奋作用，并能减少去甲肾上腺素的释放，发挥着广泛的心脏保护作用[7,8,9]。Singh等[10]报道，PCI术后患者冠状动脉内给予腺苷，可以减少主要不良心血管事件的发生率。此外，冠状动脉内大剂量给予腺苷或者连续静脉注射腺苷能够减少患者PCI术后的心肌梗死面积[11]。(2)腺苷对血小板的影响：在血小板富集的血浆中腺苷是一种有效的血小板聚集抑制剂，主要通过A2a受体抑制血小板活化，少部分通过A2b受体抑制血小板活化[12]。但是在应激条件下，A2b对腺苷介导的血小板抑制作用增强[13]。(3)腺苷对感觉神经中枢的影响：腺苷通过A1受体和A2a受体刺激介导呼吸困难的肺部迷走神经纤维[14]，导致患者出现呼吸困难的不良反应。
2替格瑞洛抑制红细胞内的腺苷摄取腺苷主要是ADP或ATP通过核苷酸酶代谢产生的嘌呤核苷；细胞应激(如损伤，缺血/再灌注或炎症)时其血浆浓度水平升高[15]。腺苷通过非钠离子依赖性平衡核苷转运体(ENT1/2)和钠离子依赖性集中核苷转运体(CNT2/3)[4]迅速被细胞吸收。胞内腺苷通过腺苷脱氨酶代谢为肌苷或通过腺苷激酶转化为腺嘌呤核苷酸[15,16]。由于腺苷的摄取和代谢相当迅速，使得胞外腺苷仅具有几秒的半衰期[17]，因此可以通过抑制腺苷转运入细胞而延长其半衰期，增加腺苷的血浆浓度。
大量研究结果表明，替格瑞洛能够抑制细胞摄取腺苷[3,4,5]。为了探讨替格瑞洛抑制的通道类型，Armstrong等[4]对人类ENT1、ENT2、CNT2和CNT3通道进行细胞转染，结果证实替格瑞洛仅在表达ENT1的细胞中抑制腺苷的摄取，增加腺苷的血液浓度。
3替格瑞洛的临床获益与腺苷的关系3.1替格瑞洛增加腺苷介导的血管作用
VanGiezen等[3]通过动物实验发现，替格瑞洛剂量依赖性地增加了犬模型的冠状动脉中腺苷介导的局部血流量。Wittfeldt等[18]在健康人体中进行了双盲、安慰剂对照和交叉试验，40名健康受试者随机分到安慰剂组和替格瑞洛组，在冠状动脉内注入不同剂量腺苷，结果表明替格瑞洛组冠状动脉血流速度较安慰剂升高15%(P＝0.)。Alexopoulos等[6]通过研究发现，将56例PCI术后非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)患者随机分成两组：一组口服替格瑞洛(90mg2次/d，15d)，另一组口服普拉格雷(10mg1次/d，15d)，结果表明替格瑞洛较普拉格雷显著增加患者冠状动脉血流速度。
3.2替格瑞洛增加腺苷对血小板聚集的抑制作用
Nylander等[5]体外实验研究表明：替格瑞洛可增强腺苷介导的对健康受试者和具有严重P2Y12受体缺陷的患者的抗血小板聚集作用。腺苷主要通过A2aR发挥抗血小板的活化及聚集作用，间接表明替格瑞洛增强腺苷介导的抗血小板作用主要通过A2aR起作用的。
3.3替格瑞洛增加腺苷介导的心脏保护作用
Wang等[19]动物实验研究报道在犬的冠状动脉血栓模型中，使用组织纤溶酶原激活物(tPA)的基础上分别联合使用替格瑞洛和氯吡格雷，表明替格瑞洛组较氯吡格雷组能显著减少犬的心肌梗死再灌注后的坏死面积，使再灌注时间延长，结果表明替格瑞洛的心脏保护作用与是否拮抗P2Y12受体无关。在PLATO研究[1]中共纳入例急性冠状动脉综合征(ACS)患者，研究结果表明：替格瑞洛较氯吡格雷能显著降低主要心血管不良事件的发生率(9.8%比11.7%，P0.)，替格瑞洛组接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗的患者支架内血栓风险显著下降(1.3%比1.9%，P0.)，并且不会增加主要出血风险。Bonello等[20]报道将60例中高危非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者，随机分组并分别给予替格瑞洛和氯吡格雷治疗，结果证实替格瑞洛组较氯吡格雷组能显著增加患者血浆腺苷浓度，增强心肌保护作用。Nanhwan等[21]报道将49只大鼠，随机分成两组，一组给予替格瑞洛[0、75、、mg·kg-1·d-1]，另一组给予氯吡格雷[30或90mg·kg-1·d-1]，治疗7d，并同时行30min冠状动脉结扎及24h再灌注，结果表明替格瑞洛较氯吡格雷显著减少大鼠心肌梗死面积，而该心肌保护作用却能被腺苷受体拮抗剂完全逆转。
4替格瑞洛的不良反应与腺苷的关系4.1替格瑞洛引起的呼吸困难
在PLATO研究[1]共纳入多例ACS患者，结果显示替格瑞洛组造成呼吸困难的发生率为13.8%，氯吡格雷组为7.8%。替格瑞洛引起的呼吸困难呈剂量相关性，一般在服药早期出现，症状轻度到中度，停药后消失[22]。Wittfeldt等[18]研究发现，将40名健康受试者随机分到安慰剂组和替格瑞洛组，分别给予mg1次/d的替格瑞洛和相同剂量的安慰剂，随着输入腺苷剂量的不断增加，替格瑞洛组呼吸困难发生率的程度明显高于安慰剂组。Burki等[23]发现，替格瑞洛可以增加血液中腺苷浓度水平，从而影响腺苷受体，通过刺激肺部迷走神经C纤维引起呼吸困难。
Caldeirad等[24]对替格瑞洛引起的呼吸困难的报告进行了系统分析整理，表明使用可逆性P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的患者发生呼吸困难的风险要比使用P2Y12受体非可逆性抑制剂(如普拉格雷、氯吡格雷)的患者高约两倍。几种P2Y12受体抑制剂引起呼吸困难的区别见表1。替格瑞洛、坎格雷洛和依利格雷都能显著增加患者呼吸困难的感觉，且都属于可逆性P2Y12受体抑制剂。另外替格瑞洛还有抑制腺苷摄取的作用，所以对于其引起的呼吸困难的原因不能确定为抑制腺苷的摄取造成，也有可能与可逆性结合P2Y12受体有关[25]。替格瑞洛引起呼吸困难多在用药后早期发作，大部分可自行缓解，患者的肺功能指标也未受到显著影响，约0.9%的患者因呼吸困难停药[26]。近来研究表明，可以通过静脉注射腺苷拮抗剂茶碱来缓解替格瑞洛引起的呼吸困难[18]。TROCADERO试验作为一项正在进行的研究将有效评估另一种腺苷拮抗剂咖啡因能否在不影响替格瑞洛抗血小板聚集的情况下缓解替格瑞洛引起的呼吸困难[27]。但是，目前临床仍然缺乏有效且成熟的方法来治疗替格瑞洛引起的呼吸困难，希望TROCADERO试验最终能为替格瑞洛引起的呼吸困难指出明确的治疗方案。
表1抗血小板聚集药物引起呼吸困难的区别
4.2替格瑞洛引起的心动过缓
PLATO研究[28]动态心电图亚组对例患者的心电图监测发现，替格瑞洛组发生室性停搏的患者高于氯吡格雷组。近来，有很多关于使用替格瑞洛引起的心房颤动、房室传导阻滞等不良反应的报道[29,30]。替格瑞洛导致血浆腺苷浓度增加可以作为引起患者心动过缓的一种解释，但是腺苷主要影响房室的传导，而替格瑞洛引起的病变主要来自窦房结；另一种推测机制是由于P2Y12抑制剂能直接影响心脏的自律性或传导[28]。
4.3替格瑞洛引起尿酸水平升高
PLATO研究[1]表明，替格瑞洛组患者的血清尿酸水平高于氯吡格雷组，为进一步证实这个结论，Butler等[31]对24例女性健康志愿者进行随机、交叉、安慰剂对照试验，结果显示替格瑞洛能使受试者尿酸水平明显增加。Bonaca等[32]研究结果表明，长时间使用替格瑞洛的患者患痛风的概率较安慰剂组增加1.48～1.77倍。
该不良反应发生可能与两个方面有关系：首先，替格瑞洛及其代谢产物分子成分中均含有嘌呤，人体内嘌呤主要经肝脏内氧化成尿酸，后经肾脏排泄，但是替格瑞洛及其代谢产物不经肾脏途径排泄[33]，口服替格瑞洛后，人体相当于在某种程度上增加了外源性嘌呤，而肾脏对其排泄少，导致嘌呤浓度水平增加，这或许是服用替格瑞洛后尿酸水平增加的一种解释。其次，替格瑞洛抑制红细胞内腺苷的摄取，增加体内腺苷血浆浓度，间接使腺苷的代谢产物尿酸增加[34]。
5结论大量研究表明，替格瑞洛除拮抗P2Y12受体之外，还能抑制腺苷的细胞摄取。替格瑞洛主要通过ENT1抑制腺苷的细胞内摄取，增加腺苷的血液浓度，增加了腺苷介导的心肌保护、抑制血小板聚聚以及扩张冠状动脉的生物学效应。该作用已经逐渐受到
