盘点年肿瘤心脏病学新进展
李慧妍，邵群
哈尔滨医院心内科
黑龙江省肿瘤心脏病诊疗中心
年是不平凡的一年，新型冠状病毒的肆虐成为一场波及全世界的灾难。然而，肿瘤心脏病学领域相关研究仍在探索中蓬勃发展，我国更是发布了国际首部聚焦于肿瘤免疫治疗所致心肌炎的诊疗共识——《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》。本文对年度本领域的新进展进行逐一盘点。01
新型冠状病毒肺炎疫情防控下
肿瘤合并心血管疾病者的管理
具有心血管危险因素和心血管疾病患者是最初被确定的出现严重新型冠状病毒感染并发症风险最高的人群，肿瘤患者免疫力较低，也是感染的高风险者[1]。因此，同时患有癌症和心血管疾病的患者是最脆弱的群体，在新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）疫情大流行期间，尤其需要对这些患者群体进行仔细、统一的评估和管理。患有心血管急症的肿瘤患者仍然需要接受常规治疗，并需要采取正确的保护措施和制定相应的工作流程。另一方面，对于有日常护理需求的患者，可以采取非面对面（虚拟）的形式进行诊疗或随访。在这种情况下，远程医疗（包括视频咨询）可能是连接医生、其他医疗保健专业人员与患者的一种理想工具。
心脏成像在肿瘤合并心脏疾病患者的治疗决策中起着重要作用，因此欧洲心血管成像协会[2]和美国超声心动图学会[3]就新冠肺炎疫情大流行期间患者和医疗保健人员的预防措施、适应证、优先顺序和保护提出了建议：①心脏成像、超声心动图应在适当且仅在可能对患者管理产生实质性改变的情况下进行。②考虑到医务人员在暴露方面的安全，使用最能满足要求的成像模式（避免不必要的重复）。③非紧急和常规随访检查可被推迟或取消。④由于运送危重病人或高危病人有造成大面积污染的风险，因此应给病人带一台便携式机器。⑤心脏成像研究持续时间的延长会增加污染的可能性。⑥胸部计算机断层扫描（CT）经常用于确认新冠肺炎相关肺炎，并可能为心脏成像提供可能的协同作用。⑦冠状动脉CT血管造影可用于排除或确认新冠肺炎中的急性冠状动脉综合征。⑧为了减少暴露时间和风险，许多影像中心采用了目标导向的心脏超声（focusedcardiacultrasound，FOCUS），如果唯一感兴趣的是心脏功能或左心室射血分数，这通常可以在5分钟内获得，即使在评估右心室和左心室功能时也是如此，这在疫情防控情况下是推荐的[4]。⑨对于心脏毒性监测措施，考虑到患者和医疗工作者潜在的新型冠状病毒暴露风险，血清生物标志物测量似乎提供了一种安全且经济有效的心脏成像替代方案，例如肌钙蛋白、B型脑尿肽（B-typebrainnatriureticpeptide，BNP）和氨基末端脑钠肽原（N-terminalprobrainnatriureticpeptide，NT-proBNP）。对于出现急性血管事件（如急性心肌梗死或卒中）的肿瘤患者，应考虑感染新型冠状病毒的可能性。这对正在考虑进行侵入性手术的患者尤其重要。心肌心包炎是新型冠状病毒感染者的常见并发症，甚至可以出现类似ST段抬高型心肌梗死的情况。他汀类药物应在已经接受治疗的患者中继续使用，并应考虑在接受潜在心血管毒性治疗的患者中使用。在新冠肺炎大流行期间，当患者接受抗肿瘤治疗时，继续应用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinreceptorⅡblocker，ARB）、β受体阻滞剂卡维地洛和他汀类药物是适当的心脏保护策略。在确诊为新型冠状病毒感染的慢性阻塞性肺疾病患者中，如果他们卧床不起，应采取初级抗血栓预防措施。对于呼吸困难、咳嗽、发热的慢性阻塞性肺疾病患者应进行相关检查及化验以明确新型冠状病毒和肺栓塞的诊断。在确诊为肺栓塞的癌症患者中，应排除新型冠状病毒感染。在患有肺炎并确诊为新型冠状病毒的癌症患者中，通过CT进行的评估应包括肺栓塞。低分子量肝素是抗栓治疗的首选，如果与其他计划的治疗没有重要的药物相互作用，可以考虑新型口服抗凝药。02《免疫检查点抑制剂相关心肌炎
监测与管理中国专家共识》发布
年11月14日，《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》[5]于中国肿瘤学大会整合肿瘤心脏病学分会会议期间重磅发布。本共识总结了ICIs相关心肌炎的流行病学、病理特点、临床特点、诊断与鉴别诊断、临床分型和对应管理方案，提出主动监测策略（proactivemonitoringstrategy，PMS）以发现早期心肌损伤，为ICIs相关心肌炎的监测和管理提供了指导意见和建议。
与国外指南相比，中国专家共识根据客观指标判断心肌炎的严重程度，提出将其分为亚临床心肌损伤、轻症型心肌炎、重症型心肌炎和危重型心肌炎，并给予更有针对性的治疗方案。此外，中国专家共识提出主动监测策略，强调基线评估和患者教育，定期监测心肌生物标志物和心电图，及时发现亚临床心肌损伤或轻症型心肌炎，减少严重心肌炎的发生。共识强调早期、足量的糖皮质激素有助于改善患者预后，危重患者常需联合多种药物和非药物治疗措施，重启ICIs治疗需遵循个体化的原则，平衡患者肿瘤治疗的风险和获益，避免出现治疗肿瘤却加速患者死亡的现象。
03
肿瘤心脏病风险评估模型发表
许多研究已确定了一系列导致心血管疾病风险的因素，但是在肿瘤诊断时或肿瘤治疗期间这些风险因素没有在肿瘤学和血液肿瘤学医疗机构进行常规和系统的评估。欧洲心脏病学会心力衰竭协会（HeartFailureAssociation，HFA）肿瘤心脏病研究小组与国际肿瘤心脏病学会（InternationalCardio-OncologySociety，ICOS）合作开发“基线心血管风险分层表”[6]。该基线肿瘤心脏病风险评估包括既往心血管疾病史、人口统计学和心血管风险因素、生活方式、既往心脏毒性肿瘤治疗史五个主要方面，每个方面进行细节评分，并且评估证据等级。不同肿瘤治疗方案评分内容不同，具体方案包括蒽环类药物、抗HER2治疗、血管内皮生长因子抑制剂、慢性粒细胞白血病多靶点激酶抑制剂、多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物、联合RAF和MEK抑制剂和前列腺癌的雄激素剥夺疗法。当然此风险预测模型的准确性待验证和权重调整，同时尚未建立不同风险患者的预防策略。04新型口服抗凝药在肿瘤相关性
血栓中的应用进一步得到验证
发表在《新英格兰医学杂志》的Caravaggio研究是一项多国参与、随机、研究者发起、开放标签、非劣效性的试验[7]。研究者随机分配有症状或偶发性急性近端深静脉血栓形成或肺栓塞的恶性肿瘤患者接受口服阿哌沙班（前7天每天2次，每次10mg，随后每天2次，每次5mg）或皮下注射达肝素（第一个月每日IU/kg，随后每天IU/kg）。治疗进行6个月，主要终点是在研究期间客观证实的VTE复发，安全性终点是大出血。阿哌沙班组（n=）和达肝素组（n=）分别有32例（5.6%）和46例（7.9%）患者发生了复发性VTE（HR=0.63；95%CI：0.37-1.07；非劣效性P＜0.）。阿哌沙班组和达肝素组分别有22例（3.8%）和23例患者（4.0%）发生大出血（HR=0.82；95%CI：0.40-1.69；P=0.60）。结果显示口服阿哌沙班在治疗CAT方面不劣于达肝素，且不会增加大出血的风险。既往多发性骨髓瘤患者VTE的预防可以选择阿司匹林、华法林或低分子肝素。新近发表的一个多发性骨髓瘤VTE预防的探索性研究中，50例使用来那度胺或泊马度胺的多发性骨髓瘤患者口服阿哌沙班（2.5mg/次，一日2次）6个月，用于预防VTE[8]。主要安全性终点是6个月内大出血和临床相关非大出血的发生率，主要疗效终点是6个月内症状性VTE的发生率。在评估期内，没有患者出现大出血或VTE，3例患者出现临床相关的非重大出血，经医学处理后均能够恢复阿哌沙班治疗。1例患者在开始治疗后不久因对阿哌沙班过敏而停止治疗。没有患者出现卒中、心肌梗死或死亡。这项探索性研究提示小剂量阿哌沙班对于接受来那度胺或泊马度胺治疗的多发性骨髓瘤患者的VTE一级预防是安全且耐受良好的。05ESMO《抗癌治疗心脏
保护全程管理》共识发布
自年以来，ESMO首次更新肿瘤心脏病相关指南，发布了《抗癌治疗心脏保护全程管理》共识，对抗癌治疗相关的心血管疾病提供了预防、筛查、监测和治疗相关的指导建议[9]。共识分为8个部分：①一般性原则；②抗癌治疗前的筛查；③一级预防；④抗癌治疗期间心脏安全性监测；⑤临床前心血管毒性；⑥临床心功能不全；⑦癌症幸存者；⑧免疫检查点抑制剂相关的心血管毒性。癌症患者的心血管疾病是复杂的，临床管理中需要进行个体化决策。对抗癌治疗可能导致的心血管损害的担忧应该与潜在的益处（包括总生存期的益处）进行权衡。肿瘤学家、心脏病学家和专职医疗保健专业人员之间的密切合作将确保根据当前最佳临床实践为癌症患者提供最佳护理，而不会影响患者的心血管健康。在癌症幸存者中纳入监测策略将有助于降低肿瘤治疗相关的潜在的长期心血管病发病率和死亡率。
06
《血清标志物在接受抗肿瘤治疗
患者中的作用立场声明》发布
HFA肿瘤心脏病研究小组联合ESC肿瘤心脏病学委员会发布了《血清标志物在接受抗肿瘤治疗患者中的作用立场声明》[10]。血清生物标志物是接受抗肿瘤治疗患者心血管疾病基线风险评估和诊断的重要工具。包括B型利钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）和N-末端B型利钠肽前体（N-terminalproB-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）在内的神经肽是目前ESC和AHA/ACC指南中对所有疑似心力衰竭患者唯一推荐的ⅠA类生物标志物。肌钙蛋白（troponin，cTn）T和肌钙蛋白I是心脏特有的结构蛋白，对心肌损伤提供可靠的诊断依据。利钠肽和肌钙蛋白同样也可以用于抗肿瘤治疗期间心脏并发症的监测、心脏保护治疗需求提示和预后预测。该声明建议蒽环类药物、抗HER2药物、血管内皮生长因子抑制剂以及免疫检查点抑制剂治疗下，依据心血管疾病风险的高低选择合适的血清标志物监测方案。
对于蒽环类药物引起的心脏毒性，典型标志物是肌钙蛋白和利钠肽。肌钙蛋白可更好的识别早期心肌损伤，利钠肽可更好的监测迟发心力衰竭，慢性多柔比星暴露也可检测到血液内的肌钙蛋白。不幸的是，随着灵敏度的提高，特异性也随之降低：并非所有超敏肌钙蛋白的升高都反映了肿瘤药物诱导的心脏毒性。另一方面，肌钙蛋白T增加也可以在化疗早期预测左心室舒张功能不全，当与超声心动图评估（包括整体纵向应变）相结合时，可能具有额外的价值。对于低心血管疾病风险者建议：在基线、第5治疗周期前和末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。中心血管疾病风险者：在基线、第5周期前、第5周期后每个周期和末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。高心血管疾病风险者：基线、第2周期前、第4周期前、第6周期前和6周期后每个周期、末次化疗后3个月、末次化疗后6个月、末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。07
沙库巴曲缬沙坦可用于
治疗抗癌相关心功能障碍
抗癌治疗所引起的心功能不全缺乏有效的治疗药物，沙库巴曲缬沙坦在传统病因所致心力衰竭中已经被证实具有卓越的疗效。西班牙回顾性多中心登记研究分析了67例应用沙库巴曲缬沙坦治疗的肿瘤合并心功能障碍患者（中位年龄63±14岁；64%患者为女性，87%患者至少有一种心血管危险因素），中位随访时间为4.6个月，从抗癌治疗到CTRD的中位时间为41个月。所有患者中,乳腺癌（45%）和淋巴瘤（39%）是最常见的肿瘤，其中31%为转移性肿瘤，所有患者都接受了联合抗肿瘤治疗（70%患者使用蒽环类药物），39%的患者接受过胸部放射治疗。8%患者达到最大沙库巴曲缬沙坦滴定剂量（50mgbid：60%；mgbid：32%）。4例患者（6%）停用沙库巴曲缬沙坦。NT-proBNP水平（pg/mL∶pg/mL）、功能分级（2.2±0.6∶1.6±0.6）、左心室射血分数（33%∶42%）随访结束时均显著改善（均P≤0.01）。无论沙库巴曲缬沙坦的剂量（低剂量或中/高剂量）如何，患者临床症状、超声心动图和生化指标均有改善，在肿瘤合并心力衰竭患者中显示出良好的耐受性及改善心功能的作用[11]。年，虽然受到新冠肺炎疫情的影响，但基于互联网的肿瘤心脏病学相关会议仍如期举办，为不同地区的医疗工作者提供学术交流的平台。目前的研究结果多来源于国外，相信不久的未来，更多来源于我国的基础研究、临床试验和指南共识将重磅发表，拭目以待！作者简介：邵群
副主任医师，副教授，医学博士；哈尔滨医院心内科副主任。中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员兼秘书长，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会青年委员会主任委员。丨参考文献
[1]LenihanD,CarverJ,PorterC,etal.Cardio-oncologycareintheeraofthecoronavirusdisease(COVID-19)pandemic:AnInternationalCardio-OncologySociety(ICOS)statement[J].CACancerJClin,,10:1-25.
[2]SkulstadH,CosynsB,PopescuBA,etal.COVID-19pandemicandcardiacimaging:EACVIre