UtaCeglarek,etal.ThenovelcystatinC,lactate,interleukin-6,andN-terminalpro-B-typenatriureticpeptide(CLIP)-basedmortalityriskscoreincardiogenicshockafteracutemyocardialinfarction.EuropeanHeartJournal

背景：急性心肌梗死(AMI)并发心源性休克(CS)仍具有过高的死亡率。该分析旨在开发一种新的易于适用的基于生物标志物的风险评分。

方法和结果：从随机CULPRIT-SHOCK试验中纳入的例CS并发AMI患者中开发了基于生物标志物的30天死亡率风险评分。通过惩罚多变量logistic回归分析进行预后模型相关预测因素的选择和系数估计。在随机IABP-SHOCKII试验纳入的例CS患者中进行了内部和外部验证。随机化采集血样。两项试验的注册地址为ClinicalTrials.gov（NCT和NCT），不增加新参与者，并完成随访。在58个候选变量中，CLIP评分包括4个最强的30天死亡率预测因子（胱抑素C、乳酸盐、白细胞介素-6和N-末端B型利钠肽前体）。评分校准良好，内部验证产生高c-统计量0.82[95%置信区间(CI)0.78-0.86]，内部-外部（时间）验证产生高c-统计量0.82(95%CI0.75-0.89)，外部验证产生高c-统计量0.73(95%CI0.65-0.81)。值得注意的是，它在预测方面优于简化的急性生理学评分II和IABP-SHOCKII风险评分（0.83vs0.62；分别为P0.和0.83vs.0.76；P=0.03）。

结论：在AMI后CS患者的前瞻性队列中，开发了梗死相关CS30天死亡风险分层的仅生物标志物评分，并进行了广泛验证和校准。CLIP评分优于其他临床评分，可用作CS的早期决策工具。

心源性休克(CS)是急性心肌梗死(AMI)住院死亡的主要原因。尽管经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的早期血运重建被认为是标准治疗，并且在过去几年中已经使用了机械循环支持(MCS)，死亡率仍然高达50%。由于CS人群的异质性较大，个体死亡风险具有高度变异性。目前，关于CS患者管理的决策主要涉及临床敏锐度，与多学科CS团队的临床经验相关——注册登记研究在一定程度上支持结局改善。个体患者预后的估计对于进一步的治疗决策至关重要，例如更积极的干预（包括MCS）或因无效而降级。此外，需要对人群进行更好的风险分层，以在CS中进行临床研究，在CS临床研究中，需要更好的人群风险分层，以制定更精确的靶向治疗，并增加不同研究的可比性。存在多个风险评分来预测CS患者的死亡率。但是，需要多个输入变量，包括临床、血管造影和生物标志物参数，这降低了其临床适用性尽管这些评分可以提供死亡风险分层，但到目前为止，它们未能以一种易于沟通的方式提供有意义的CS严重程度表征并告知治疗决策。此外，不存在试验确定总体疾病严重程度可能对现有治疗干预的风险-获益特征。基于这些考虑，本分析的目的是通过发生以下情况证明CS并发AMI的早期危险分层和验证一个容易应用和客观的风险评分，包括预后上最重要的生物标志物。项目按照现有统计框架进行。

生物标志物分析

根据预先定义的标准化预分析方案，在导管室抽取乙二胺四乙酸(EDTA)和肝素化血液以及血清，用于在初始PCI期间和之后3天的处理和储存。样本在g下离心60mi,分装、储存并在-80℃下运输到莱比锡大学的核心实验室。有关生化方法的详细描述，请参见在线补充资料，表S2.

之前已报告过IABP-SHOCKII人群的血样采集。乳酸盐值来自中心，并从病例报告表中获得。胱抑素C、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)和白细胞介素-6分析由核心实验室在-80℃下储存的血清和肝素锂血浆进行。

统计分析、模型开发和验证

模型开发

对于模型开发，我们考虑了30个临床特征以及28个血液生物标志物作为候选变量。通过区域双曲线转换数值变量，以达到正态分布。由于候选变量总数较多（n=58），选择惩罚多变量逻辑回归技术，最小绝对收缩和选择运算符(LASSO)。与传统的逐步多变量回归模型相比，该技术能够实现更严格的变量选择，并且不太可能高估预测值。对于LASSO回归，必须定义收缩参数λ。λ调节模型的严格性：λ值越高，模型中包含的候选变量越少，因为更多变量被“惩罚”（即排除）。对于我们的最终模型，λ设定为产生包括所有58个候选变量的模型预测把握度的至少97%。在所有临床和实验室候选变量中，LASSO回归分析确定了具有最高预后性能的最简约风险预测模型的变量。这产生了具有四个预测变量的最终模型，这是具有以下结构的线性函数：线性预测因子=nt系数1*变量1系数2*变量2系数3*变量3系数4*变量4.通过将逆logit函数应用于该线性预测因子，获得评分计数，即30天死亡率在0-1之间的概率（乘以作为百分比）。为计算4个最终变量对总预测性能的相对贡献，将CLIP方程的系数除以相应的标准差。通过多重插补完成缺失值。

模型验证、辨别和校准

使用个bootstrap样本对模型进行内部验证。对于内部-外部（时间）确认，CULPRIT-SHOCK群体按随机化日期进行非随机拆分。相同模型为在前三分之二(n=)中开发，并验证后三分之一的人群(n=)。最后，来自IABP-SHOCKII生物标志物亚研究的例患者进行了外部验证。应用校正项校正较低IABP-SHOCKII试验的子集的死亡率(32.5%vs.40.2%)。预测模型的发展和验证如图1所示。

区别通过曲线下面积(AUC)评估（ROC、c指数或c统计量）。用显示观察和预测30天死亡率之间关系的校准曲线的截距和斜率来评价校准。用决策曲线分析评估临床有用性。Kaplan–Meier曲线用于额外显示按预测死亡率三分位数分层的患者死亡率。经DeLong法，将CLIP评分与简化急性生理学评分II（SAPSII）IABP-SHOCKII风险评分和SHOCK试验评分比较。

多变量逻辑回归用于研究以下因素的相关性：53个临床和实验室变量，校正年龄，肾功能、糖尿病、性别、体重指数和血运重建分层调整30天死亡率（在线补充材料，表S3）。

研究人群和队列

入组CULRIT-SHOCK试验的例患者中，例患者可以被评价。其中，例患者可纳入风险预测模型的开发中（图1）。没有生物样本库样本的患者(n=)年龄较大、收缩压和舒张压值较低、动脉乳酸盐2mmol/L的患病率较高，且手术成功率较低。两组患者全因30天死亡率没有显著差异[43.4%(/)vs51.1%(/)，P=0.；在线补充材料，表S1]。

表1描述了评分发展队列的基线特征(CULPRIT-SHOCK，n=)和外部验证队列(IABP-SHOCKII，n=)。与验证队列相比，发展队列患者的收缩压和舒张压较高，皮肤和四肢不常冷、湿、既往心肌梗死和已知肾功能不全较少。在发展队列中，随机化前24小时内复苏发生得更频繁，NT-proBNP和肌酐水平较低。手术成功在发展队列中更常见。

模型开发和内部验证

通过应用前面指定的程序，正则化参数λ设定为0.12。因此，惩罚多变量逻辑回归技术显示了4种血液生物标志物，即胱抑素C、乳酸盐、NT-proBNP和白细胞介素-6，可预测30天死亡率（图2A和B）。使用CLIP评分方程，可根据这4种生物标志物的血清血液浓度直接计算CS并发AMI患者的30天死亡风险（图2C）。各参数对死亡率预测的相对贡献见图3。

使用CULPRIT-SHOCK队列(n=)的个样本进行内部验证，显示c指数为0.82(95%CI0.78–0.86)。整个CULPRIT-SHOCK群体的校准图和决策曲线分析见在线补充材料，图S1和S2。

内部-外部（时间）确认

在CULPRIT-SHOCK人群(n=)的前三分之二中，开发了基于4个血液参数的相同预测模型，用于内部-外部（时间）验证。在后三分之一的CULPRIT-SHOCK种群中，它产生了一个c-统计量为0.82(95%CI0.75–0.89)。按预测风险三分位数列出的Kaplan–Meier估计的累积事件发生率见图4。根据内-外(暂时)验证队列的决策曲线分析，校准曲线和临床有用性评估可在在线补充材料中找到。以下模型校准良好，显示出较大的积极净获益（在线补充材料，图S3和S4）。

CLIP评分与确定的风险预测评分比较

在CULPRIT-SHOCK人群的后三分之一(n=)中，CLIP评分的鉴别能力（c-统计量）高于SAPSII[0.83(95%CI0.77–0.90)vs.0.62(95%CI0.53-0.72)，P0.]，IABP-SHOCKⅡ评分[0.83（95%CI0.77–0.90）vs.0.76(95%CI0.68–0.84)，P=0.03]和Sleeper等人的评分[0.83(95%CI0.77–0.90)vs.0.57（95%CI0.47-0.66），P0.]。与单独CLIP评分相比，IABP-SHOCKII风险评分和CLIP评分未改善c-统计量[0.81(95%CI0.74-0.88)vs.0.83(95%CI0.76-0.90)；P=0.32]接收器操作员特征如图5所示。

当前分析的主要结果如下：(i)开发基于血液生物标志物的风险预测模型，使用首字母缩写CLIP评分（胱抑素C、乳酸盐、白细胞介素-6、NT-proBNP）预测CS并发AMI患者的30天死亡概率；(ii)该评分得到广泛验证，和(iii)胜过SAPSII和IABP-SHOCKII风险评分。

在CS中，早期风险预测对于进一步治疗策略的决策至关重要，如开始MCS或因无效而停止治疗。此外，正确的风险分层可能有助于未来临床研究的设计，以提供更个体化和量身定制的治疗，并增加不同试验人群之间的可比性。早期引入的CS的死亡风险评分具有局限性，例如样本量较小、在PCI前时代开发和/或缺乏强有力的验证。最近，两种死亡率预测模型从大型临床试验/研究开发的已被发表。Harjol等人从CardShock推导评分系统研究，与作为CS病因学的AMI无特定相关性。我们组从IABP-SHOCKII试验中引入了CS并发AMI的死亡风险评分。CardShock评分已在IABP-SHOCKII队列中得到确认，反之亦然。但是，两个评分均包括关于患者既往病史的参数（IABP-SHOCKII风险评分：卒中史；CardShock风险评分：既往AMI或冠状动脉旁路移植术）。由于患者入院的急诊环境以及许多CS患者表现为精神状态受损或机械通气，通常缺乏既往疾病的信息。此外，CardShock风险评分包括临床发现意识模糊以及左心室射血分数。IABP-SHOCKII评分包括PCI后TIMI血流。所有这些都是在一定程度上的主观变量，限制了这些变量的客观性评分。最近，心血管血管造影学会和基于专家共识引入并验证了两个CS队列。然而，由于SCAI分类中的许多变量通常不进行常规评估，因此验证依赖于组的主观聚类。综上所述，之前引入的评分有很多限制而且需要很多主观参数。

评估CS中不同非主观生物标志物的预后价值的研究已经在IABP-SHOCKII试验的单中心患者亚群和CardShock人群中进行。Rueda等人基于CardShock种群最近发表蛋白质组学方法用于CS中的死亡风险估计。尽管该研究可能为CS提供病理生理学见解，它有几个局限性，如样本量小尺寸和缺乏内部-外部和外部确认。此外，由于缺乏对四种选定的非常规蛋白的自动化测量，该评分在临床上并不广泛适用。

据我们所知，CLIP评分是CS中第一个系统评价客观、常规可用以及新型AMI和CS中死亡率预测的生物标志物。CLIP评分的主要优势在于，它只包括四种常规可用的生物标志物，它们的表现优于临床参数和新型生物标志物。所有四种生物标志物均已在市售24/7实验室分析仪上建立，应在较短的周转时间内在专门的电击中心获得。体外诊断批准的市售检测试剂盒和4种生物标志物的外部熟练度检测项目的可用性使得实验室独立、标准化测量和CLIP评分计算可行。无需考虑临床、PCI相关或回忆特征，也无需进行手动评分，从而提高了评分的客观性。

4种生物标志物都参与了CS的生理学路径。正如以前的报道，乳酸作为一个决定整体组织低氧血症最强的预测因素。第二个相关的预测因子NT-proBNP已被广泛用作充血性心力衰竭心脏壁应激的标志物。其在CS中的预后相关性已在之前的较小研究中得到证实。此外从病理生理学上讲，心力衰竭程度越高，死亡率就越高。三，促炎性细胞因子白细胞介素-6是一个重要的决定因素。这与以前的研究结果一致，即全身炎症在CS的病理生理学中起关键作用。预测模型中的第四个促成因素是胱抑素C。肾功能参数之前已被描述为与CS具有预后相关性，并被纳入IABP-SHOCKII和CardShock风险评分。与我们的结果相反，在iabpshockII生物标志物人群中，肌酐在死亡率预测方面优于胱抑素C。然而，我们的结果与以前的大型研究结果一致，显示胱抑素C在一般人群荟萃分析和急性冠状动脉综合征患者中的预后优于肌酐。

胱抑素C可能比肌酐具有更高的诊断准确性，因为它受肌肉质量的影响较小。此外，胱抑素C可能参与炎症反应，例如，通过改变巨噬细胞对γ-干扰素的反应。这可能部分解释了其在CS背景下的强预测能力。

CLIP评分也可能有助于临床决策管理策略的选择（例如是否开始MCS或因无效而停止治疗）。然而，分数的计算不是决定这种影响深远的决定的唯一变量，这必须考虑到许多其他因素。如患者意愿、合并症和神经系统情况。CLIP分数可能会提供有价值的帮助。

译者：李慧丽

编辑：黄琰

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