CCCP联络与国际交流学组ACC
作者：王永刚王宇石
吉医院心内科
美国心脏病学会第70届年会（ACC.21）于美国东部时间5月15日早上8点整正式拉开帷幕。精彩的开幕式后Late-BreakingClinicalTrials专场在ValentinFuster的主持下，推出了多项重磅研究的最新结果，其中包括PARADISE-MI（比较ARNI和ACEI在减少心肌梗死后心力衰竭事件中的优势的前瞻性试验）。医心和中国医师协会心血管内科分会联络与国际交流组特邀专家王永刚博士、王宇石博士为大家进行PARADISE-MI研究的解读。
01PARADISE-MI研究：旨在探求急性心肌梗死后心衰高危人群的更优药物治疗PARADISE-MI研究采用了多中心随机双盲对照研究设计1，旨在比较沙库巴曲缬沙坦和雷米普利对急性心肌梗死后合并左室收缩功能下降（LVEF≤40%）和/或肺充血患者的临床疗效。研究主要纳入标准为发病12小时至7天内，LVEF≤40%和/或有肺淤血表现的急性心肌梗死患者，且至少合并以下八种与心血管风险增加相关的危险因素之一：年龄≥70岁、GFR60mL/min/1.73m2、糖尿病、房颤、LVEF30%、Killip分级III或IV级、有心梗病史、未进行血运重建治疗的STEMI。既往有心衰病史或持续的新发的临床心衰患者被排除。
受试者随机给予沙库巴曲缬沙坦（靶剂量为97/mgbid）或雷米普利（靶剂量为5mgbid）治疗，中位随访23个月，主要终点为心血管死亡、首次心力衰竭住院或出院后门诊随访心衰事件（研究设计详见图1）。
图1：研究设计图
02PARADISE-MI研究主要结果：虽为中性结果，但ARNI有随时间逐步改善预后的趋势研究共纳入了全球41个国家个中心的例患者（其中中国贡献了例患者，入选数量排全球第8位），PARADISE-MI研究最终结果显示，与雷米普利治疗相比，ARNI治疗组的主要终点事件（CV死亡、首次HF住院和院外心衰进展）发生率相对风险降低10%（6.7vs7.4/患者·年，HR=0.90，95%CI：0.78-1.04），未能取得显著统计学差异（P=0.17）（见图2），研究结果在主要终点的各组分间保持一致。
图2：PARADISE-MI主要终点结果
尽管ARNI在主要终点方面并没有显示出较雷米普利进一步降低的结果，但可以看到随着随访时间延长，两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显，表明沙库巴曲缬沙坦相比雷米普利具有渐进性的改善，正如PARADISE-MI主要研究者Pfeffer教授所说：“尽管ARNI并没有降低主要终点，但一致性的研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦比雷米普利具有渐进性的改善。”
03不同视角下的PARADISE-MI研究
值得一提的是，当主要终点计入CEC裁定①的复发HF事件后（即首发事件及复发事件累计后），ARNI组较雷米普利显著降低总计主要终点事件达21%（RR=0.79，95%CI:0.65-0.97，P=0.02）。此外，当使用研究者报告的主要终点事件作为统计标准时，ARNI也较ACEI显著降低主要终点事件达15%（RR=0.85，95%CI:0.75-0.96，P=0.01）（见图3）。（①CEC：临床终点事件判定委员会。由于各个研究中心的研究者对方案中终点事件定义的理解不一致、经验不同、分类标准的理解也不一致，而容易产生误判，所以设立独立的CEC评审委员会以对事件进行权威判定。）
图3:CEC裁定①的复发HF事件后的主要终点结果
预设亚组分析显示，年龄是否≥65岁和是否接受PCI治疗的分组方式与治疗策略有交互作用，提示对于年龄≥65岁和接受PCI治疗的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益。（见图4）
图4:预设亚组分析结果
04ARNI安全性除低血压外与雷米普利相当
安全性方面，除低血压外（ARNI28.4%vsACEI22.0%，P0.05），ARNI组和雷米普利组血管性水肿发生率相似（0.5%vs0.6%），肌酐升高（≥2.0mg/dl）、高血钾（5.5mmol/l）等不良反应发生率也无差异。此外，咳嗽发生率在ARNI组更低（9.0%vs13.1%，P0.05）。（见表1）
表1：不良事件
05PARADISE-MI结果解读：出人意料，但也在情理之中首先我们应该看到，PARADISE-MI受试者的心功能不全病因是非常明确的，即由缺血所致，及时改善血供对心功能的恢复甚至远期预后都是至关重要的。相对20年前RASi有改善预后获益的SAVE2（纳入心梗合并左心功能不全人群，PCI率17%）、VALIANT3（纳入心梗合并心衰/左心功能不全人群，PCI率14.8%）研究，PARADISE-MI研究的受试者接受PCI治疗的比例高达88.3%，即9/10的PARADISE-MI受试者血运已在疾病早期重建，心功能相应的也会有所改善，那么无论ACEI还是ARNI带来的短期获益很有可能会被PCI带来的获益所掩盖；PARADISE-MI早期ACEI和ARNI两组主要终点事件发生率曲线分离度不高的结果也进一步印证了上述观点。在PARADISE-MI与SAVE/AIRE/TRACE等研究的累积死亡事件发生率纵向比较也可以间接表明，即便同样ACEI治疗，死亡趋势也是随时代发展而连续下降的。
另外，PARADISE-MI研究中抗血小板药（阿司匹林98.1%，P2Y12受体抑制剂97.9%)、他汀（94.8%）、β受体阻滞剂（85.1%）等药物使用率很高，相比既往ACEI/ARB在Post-AMI中进行的研究，比例明显升高，那么部分患者通过及时的优化药物治疗，其心功能可能会得到一定程度的恢复，转化成低危风险的患者；ARNI要想在这种最优化治疗的基础上进一步获得优效的结果，确实是非常困难的，得出中性结果虽然是出人意料，但也在情理之中。
其次，PARADISE-MI的随访期相对于PARADIGM-HF等ARNI临床治疗研究较短，只有23个月。ARNI相对ACEI的一个明显优势在于长期逆转重构，继而转化为心衰住院和死亡风险的降低，所以相对较短的随访期可能也使ARNI的疗效打了折扣。正如PARADISE-MI结果所示，随着随访时间延长，两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显，表明ARNI优于ACEI的疗效体现在渐进性的预后改善。
此外，在预先设定的亚组分析中，基线接受PCI治疗的亚组显示出了主要终点的获益。由于88.3%的受试者都进行了PCI治疗，所以可以说该亚组代表了PARADISE-MI的大部分人群，提示PCI术后的急性心梗患者可能是更适宜ARNI治疗的优选人群之一。
最后，PARADISE-MI研究为中性结果，其是全球首项比较ARNI和ACEI对急性心肌梗死后合并左心功能不全的高危患者疗效的大型临床III期RCT研究，结果虽非优效但至少是非劣效的，我们对该研究的各方面结果分析后认为不应否定ARNI在心梗后心衰防治中的重要作用。
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