心基础张抒扬教授急性冠脉综合征治疗
来源：心血管网
急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)包括不稳定型心绞痛(unstableangina,UA)、ST段抬高型心肌梗死(non-STelevationmyocardialinfarction,NSTEMI)，急性ST段抬高型心肌梗死(STelevationmyocardialinfarction,STEMI)和心源性猝死。冠状动脉内血栓形成是多数ACS患者的发病机制[1]。最常导致急性冠状动脉内血栓形成的斑块形态是斑块破裂和斑块糜烂，由此导致凝血途径的激活是ACS抗凝治疗的病理基础。抗凝治疗可避免闭塞血管的再灌注延迟或再灌注不完全，降低再闭塞风险。抗凝治疗在改善缺血的同时常带来出血风险的增加，两者的平衡尤为重要。本文主要讨论目前常用抗凝药物、出血及其危害和出血的防治原则。医学网转载请注明一、抗凝药物概述医学网转载请注明目前用于ACS的主要抗凝药物包括肝素类，类肝素类及直接凝血酶抑制剂。医学网转载请注明肝素是间接凝血酶抑制剂，包括普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)和低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)。肝素通过戊糖序列介导与抗凝血酶(anti-thrombin,AT)形成复合物，使AT从慢性灭活状态转化为快速灭活状态，主要参与灭活凝血酶和因子Ⅹa，部分灭活Ⅻa、Ⅺa和Ⅸa[2]。肝素治疗窗较窄，剂量-反应关系高度可变[3]。LMWH是一类大约有15个糖单元的短链多聚糖，平均分子量为-道尔顿。LMWH能灭活因子Ⅹa，但对凝血酶的作用较弱，不能使aPTT出现有临床意义的延长[4，5]。医学网转载请注明
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磺达肝癸钠是一种合成的硫酸化戊糖，含有一个源自肝素的最小抗凝血酶结合区域序列，与抗凝血酶结合后引起抗凝血酶的构象变化，灭活凝血因子Ⅹa的能力显著增强[6]。磺达肝癸钠目前尚无解毒剂，部分研究提示高剂量的重组凝血因子Ⅶa(90μg/kg)可能起到部分逆转作用[7]。医学网转载请注明直接凝血酶抑制剂(directthrombininhibitor,DTI)包括水蛭素、比伐卢丁和重组水蛭素。比伐卢丁可选择性地结合和抑制凝血酶的纤维蛋白原识别和催化位点，体内血浆半衰期约为25分钟，停药后1小时左右凝血时间会恢复正常。DTI不需要抗凝血酶作为辅因子，并可以抑制结合凝块中的凝血酶，与血浆蛋白没有明显结合，并可抑制凝血酶介导的血小板激活[8]。抗凝药物的优缺点具体见P2，表1。医学网转载请注明二、ACS中抗凝药物使用指南及建议医学网转载请注明美国心脏病学会基金会(AmericanCollegeofCardiologyFoundation,ACCF)/美国心脏协会(AmericanHeartAssociation,AHA)和欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)均推荐所有ACS患者应该进行抗凝治疗[9-12]，并且应该在诊断后尽快抗凝，抗凝药的选择与患者的再灌注治疗策略相关。医学网转载请注明1、STEMI患者的抗凝药物使用医学网转载请注明（1）溶栓后患者。医学网转载请注明溶栓后拟进行经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention,PCI)的患者应首选UFH，否则选用LMWH和磺达肝葵钠。出血高风险的患者可选择磺达肝葵钠。一般抗凝至少48小时，最长可达8日。医学网转载请注明普通肝素与安慰剂比较可降低短期死亡风险，因纤溶药物的种类不同，使用肝素获益情况存在差异[13,14]。UFH一般单次快速静脉注射60-U/kg(最大为U)后，以12U/(kg?h)(最大0U/h)的速度静脉输注，并使aPTT延长为50-70秒。医学网转载请注明与UFH比较，LMWH主要心血管事件发生率显著降低。CREATE试验纳入了接受链激酶为主溶栓治疗的STEMI患者，发现LMWH组的主要复合结局发生率显著降低[15]。此后一项meta分析纳入了6项高质量的随机对照研究，再次验证上述结论[16]。LMWH的在小于75岁的患者，可使用30mg的负荷剂量单次快速静脉注射，后按1mg/kg皮下给药，每12小时1次。大于等于75岁的患者，不使用负荷剂量，以0.75mg/kg皮下给药，每12小时1次，并根据肾功能情况进行剂量调整或者改用为UFH。医学网转载请注明ESC指南与ACCF/AHA指南对于磺达肝癸钠的使用上存在差异。前者建议对于使用链激酶治疗的患者，首选磺达肝癸钠；后者认为依诺肝素优于磺达肝癸钠。OASIS-6试验亚组分析发现，接受溶栓治疗的STEMI患者中，磺达肝癸钠组主要终点发生率明显低于安慰剂组，但与肝素组之间差异无统计学意义[17]。磺达肝葵钠可静脉注射2.5mg，后以2.5mg皮下给予，一日1次。肌酐清除率小于20mL/min的患者避免使用磺达肝癸钠。医学网转载请注明目前尚无直接凝血酶抑制剂在溶栓后患者中使用的循证证据。医学网转载请注明（2）行PCI术患者。医学网转载请注明ESC指南与ACCF/AHA指南均强烈推荐患者行抗凝治疗。比伐卢丁优于UFH或依诺肝素，证据来源主要是HORIZONSAMI试验和EUROMAX试验[18,19]。BRIGHT试验将PCI术后输注比伐卢丁与给予肝素做了比较，发现伐卢丁组的主要终点发生率及出血率较低，而支架内血栓发生率差异无统计学意义。比伐卢丁在PCI术前使用剂量是0.1mg/kgi.v.后给予0.25mg/kg/h维持至PCI术。紧急及择期PCI术时比伐卢丁的使用剂量为0.75mg/kgi.v.，持续给予1.75mg/kg/h.维持。医学网转载请注明此后在HEAT-PPCI试验中患者更多以桡动脉途径作为血管通路并使用替格瑞洛或普拉格雷，试验发现比伐卢丁组患者更常出现支架内血栓[20]。年发表在Lancet的一项meta分析纳入了16项试验，比伐卢丁与肝素比较，主要复合终点的风险增加，支架内血栓，特别是急性期血栓形成的风险增加[21]。因此，有人认为接受PCI术的STEMI患者抗凝治疗首选UFH比较合理。医学网转载请注明与UFH比较，STEMI患者使用依诺肝素的主要心血管事件和出血事件的风险降低。ATOLL试验发现PCI术后依诺肝素组中主要结局（死亡、MI并发症、操作失败或大出血）发生率显著降低。一项meta分析也发现，与UFH相比，LMWH(依诺肝素)会使死亡率和大出血的发生率降低[22]，因此指南建议依诺肝素可替代UFH治疗。医学网转载请注明PCI术中使用肝素时，建议单次快速静脉注射50-70U/kg，最多达U(目标为ACT＞秒)，接受GP抑制剂者，目标aPTT值是大于秒。PCI术前皮下注射依诺肝素的患者，如果最后1次皮下给药是在8-12小时前，可单次快速静脉注射0.3mg/kg依诺肝素；如果最后1次皮下给药是在PCI前8小时内，不需额外注射剂量。对于最后1次剂量后超过12小时的患者首选UFH[23]。医学网转载请注明另外，根据OASIS-6试验结果，磺达肝癸钠不推荐用于接受PCI的患者。医学网转载请注明（3）非再灌注治疗患者医学网转载请注明ESC指南与ACCF/AHA指南没有做出专门抗凝的推荐。部分证据支持使用UFH或依诺肝素[15]，而也有研究认为磺达肝癸钠略优于依诺肝素或UFH[17]。医学网转载请注明2非ST段抬高型ACS医学网转载请注明(1)行PCI术患者。医学网转载请注明ACC/AHA建议强烈推荐行PCI术治疗的患者使用依诺肝素、UFH或比伐卢丁，紧急(即时)血管造影患者，首选比伐卢丁或UFH。欧洲心脏病学会建议对所有中到高等缺血风险患者强烈推荐使用磺达肝癸钠，拟接受PCI治疗的患者，在初始使用磺达肝癸钠后追加UFH；也推荐使用依诺肝素和比伐卢丁。如果患者有非常高的缺血风险，首选UFH或比伐卢丁治疗。医学网转载请注明与安慰剂或者单纯抗血小板治疗比较，使用肝素能够明显降低NSTEACS患者主要心血管事件。PCI过程中需要根据ACT调节肝素剂量，一般维持aPTT在秒–秒，如果联用GPIIb/IIIa受体阻滞剂则维持在秒–秒之间。如果根据体重调节肝素剂量，一般给予肝素70–IU/kg,如果联用GPIIb/IIIa受体阻滞剂则给予50–60IU/kg。PCI术后不建议肝素化治疗。医学网转载请注明依诺肝素的证据主要来源于SYNERGY试验，与UFH相比主要临床心血管病事件两者发生相似，但使用依诺肝素时出血风险增加，所以对于接受早期侵入性治疗策略的患者，UFH可能更适用于高出血风险的患者。对SYNERGY试验进一步亚组分析发现，与没有更换治疗药物的患者相比，最初接受依诺肝素后换成UFH或最初接受UFH治疗后换用依诺肝素的患者，心血管事件和出血事件均增加[24]。医学网转载请注明有关磺达肝癸钠的建议证据主要来于PENTUA,OASIS-5试验和OASIS-6试验[10]。因使用磺达肝癸钠的导管相关血栓发生率增加有统计学差异，并可通过使用UFH而减少，因此对接受PCI并且选择磺达肝癸作为初始抗凝药的那些患者，推荐改用标准剂量UFH治疗。医学网转载请注明ACUITY试验评估了比伐卢丁与UFH（或依诺肝素）相比的在NSTEACS患者使用中的疗效和安全性，发现与UFH(或依诺肝素)比较，比伐卢丁同等有效且有更低的出血风险。在从肝素或依诺肝素换用比伐卢丁的患者中，比伐卢丁也可以获益[25]。医学网转载请注明（2）非PCI术治疗患者。ACC/AHA强烈推荐使用依诺肝素、磺达肝癸钠或UFH，其中依诺肝素和磺达肝癸优于UFH。欧洲心脏病学会首选磺达肝癸，其次是依诺肝素和UFH。抗凝药物使用策略参考STEMI溶栓患者。医学网转载请注明ACC/AHA建议证据来源是ESSENCE试验及TIMI(thrombolysisinmyocardialinfarction)11B试验。与UFH比较，依诺肝素在保守治疗患者中获益更多[26,27]。OASIS-5试验为磺达肝癸钠在NSTEACS患者中使用的有效性和安全性提供了证据，并且发现磺达肝癸钠的大出血发生率明显低于依诺肝素[28]，因此对于出血风险增加的患者，磺达肝癸钠是合理选择。比伐卢丁等直接凝血酶抑制剂无保守治疗的证据。医学网转载请注明三、出血的分类及危害医学网转载请注明ACS出血的发病率约1％-10％。现存多种出血分类及评分工具造成了流行病数据的差异。年，出血学术研究联合会(BleedingAcademicResearchConsortium,BARC)发布了有关出血的分类共识，综合考虑了出血原因、部位，出血严重性及出血后采取的诊疗方案，将出血分为5大类[29]。详见P9,表2。抗凝治疗是经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention,PCI)预防血栓形成的重要措施，围手术期出血是PCI的较常见并发症，发生率约2％，主要出血部位包括股动脉穿刺部位，胃肠道和腹膜后，颅内出血少见。医学网转载请注明
医学网转载请注明以往观点认为出血是一种相对良性的结局，现有证据证实，无论是少量出血还是大出血，均可以增加死亡风险。ACUITY研究发现，大出血/输血持续影响ACS患者远期预后：发病后第30天，再发心肌梗死对ACS患者远期死亡的影响已无显著性，而大出血/输血的影响在1年时仍具显著性[30]。少量出血主要造成1年主要不良心血管事件风险显著增高及抗血小板停药率增加[31]。另外，BARC2型、BARC3型或BARC5型出血均与1年和2年死亡率增加有关[29,32]。出血的其它危害包括：住院时间延长，住院费用增加和再住院的风险增加;PCI术中并发症(冠状动脉穿孔、栓塞、夹层、心室颤动)、心肌梗死、脑卒中和肾衰竭等。虽然新型药物洗脱支架和新型抗凝药物的使用降低了出血风险，但出血事件仍不少见[33]。医学网转载请注明四、预防出血医学网转载请注明1、出血风险评估。评估ACS出血风险有利于识别高危出血患者，合理制定抗凝策略。医学网转载请注明CRUSADE出血评分系统是目前比较常用的评分量表，主要参数包括：基线HCT、肌酐清除率（Cockcroft-Grault计算法）、入院时的心率和收缩压、性别、心衰体征、血管疾病史和糖尿病。根据总分预测出血风险：极低危（≤20分）、低危（21～30分）、中危（31～40分）、高危（41～50分）和极高危（＞50分），对应患者的出血概率分别为3.1％、5.5％、8.6％、11.8％和19.5％[30]。医学网转载请注明其它出血预测评分系统还包括GRACE,TIMI,GUSTO和ISTH量表。近期研究发现，BARC的预测能力与TIMI、GUSTO和ISTH量表的预测能力相当[34]。总体来说公认出血的基线预测因素包括年龄大于75岁、女性、体重较轻和基线共存疾病(贫血和慢性肾脏病)。常见的PCI围手术期出血风险因素包括鞘管的大小、手术时长、主动脉内放置球囊泵、介入手术的复杂性和抗血栓治疗方案强度。其他危险因素包括：左主干或三支血管病变以及服用华法林的患者其国际标准化比值大于2.6[35]。医学网转载请注明2、预防高危患者出血医学网转载请注明年ESC指南指出，对于具有高出血风险的患者，推荐已知的能够减少出血风险的药物和联合用药方式（证据级别IB）。参考抗凝药物概论部分（P5，表1），综合抗凝药物药理特点及患者再灌注治疗措施，肾功能及体重等因素合理选择药物种类及剂量。肌酐清除率小于30mL/min时依诺肝素停用或减量，比伐卢定减量至1mg/（kgh）;肌酐清除率小于20mL/min时,磺达肝癸钠停用；需要血液透析时，比伐卢定减量至0.25mg/（kgh）。医学网转载请注明消化道出血风险增加的患者，建议在使用抗栓药物的同时使用质子泵抑制剂（证据级别IB）[10]。质子泵抑制剂可能与P2Y12受体拮抗剂抵抗或无反应有关，但目前指南并没有推荐何种质子泵抑制剂更适合，故药物合用同时更换为较氯吡格雷更强效的替格瑞洛可能更为合理。医学网转载请注明3、减少PCI围术期出血风险。首先，所有接受UFH的患者术中监测aPTT。其次，避免交叉使用抗凝药物，术后尽早停用抗凝药物。如果需要交叉，比伐卢定可能是较好的选择。第三，根据ACUITY试验结果，目前指南不推荐常规在双联抗血小板基础上加用GPIIb/IIa受体拮抗剂[25]。第四，使用封堵器可以减少经股动脉路径PCI围术期的出血风险。另外，PCI入路影响出血风险，桡动脉通路与股动脉通路比较，大血管出血风险及全因死亡率明显下降[36]。医学网转载请注明4、房颤合并ACS的管理。大约有1/3的心房颤动患者与冠状动脉疾病共存，接受两种抗血小板药物联合华法林(三联药物疗法)的患者与没有联合华法林的患者相比，大出血发生率增加。此类患者最佳抗栓时间和强度存在争议，建议个体化制定抗凝治疗方案。有研究建议，择期手术患者停用华法林直至PCI术前直INR小于1.5，如果存在机械心脏瓣膜，可给予患者肝素或低分子量肝素过渡性治疗。急诊手术时告知患者接受出血风险，如果INR高于1.5，可给予新鲜冷冻血浆[35]。医学网转载请注明五、出血处理策略及药物用法医学网转载请注明年ESC指南指出，除非能够被特殊止血措施所控制，建议大出血病人中止和/或中和抗凝及抗血小板治疗（证据级别IC）；小出血建议不要中止活性药物的治疗（证据级别IC）；输血可能对临床结果不利，需要根据个体化评估输血指证。如果病人血流动力学稳定并且Hct25％或Hb70g/L，建议暂缓输血（证据级别IB）;促红细胞生成素（EPO）并不适宜应用于贫血或失血患者（证据级别IIIA）[10]。医学网转载请注明鱼精蛋白可逆转UFH及LMWH的作用，并有助于PCI后早期拔除鞘管。使用策略包括：①紧急逆转肝素作用时，缓慢静滴硫酸鱼精蛋白，速度不超过20mg/min，10分钟不超过50mg。每U肝素，采用1mg硫酸鱼精蛋白中和。静脉给予的肝素半衰期约30-60分钟，须估计血浆中残余肝素量来计算硫酸鱼精蛋白剂量。对于皮下注射肝素则需要反复给予小剂量鱼精蛋白中和。②如果依诺肝素使用在8小时内，每1mg依诺肝素给予1mg鱼精蛋白。超过了8小时或需追加剂量，每1mg依诺肝素给予0.5mg鱼精蛋白。③达肝素：每抗因子Ⅹa活性单位的低分子量肝素，给予1mg鱼精蛋白。医学网转载请注明比伐卢丁目前没有可逆转药物，但因其半衰期相对较短，在肾功能正常的患者中为25分钟，可严密观察。医学网转载请注明华法林治疗期间出血的患者，应给予新鲜冰冻血浆(2-3U)和/或维生素K，警惕静脉内给予维生素K可能存在全身性过敏反应的风险。医学网转载请注明血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂可增加围手术期出血的风险。输注血小板对逆转阿昔单抗有效，但对逆转小分子血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(如，依替巴肽、替罗非班)有效不佳。医学网转载请注明输血与ACS患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后死亡率的增加有关，主要有关研究包括美国CathPCI注册研究和美国梅奥诊所研究[37,38]。输血的危险因素包括：高龄、女性、高血压、糖尿病、进展性肾功能不全、既往心肌梗死和既往心力衰竭，因此，只有仔细权衡患者的获益和风险后，才可进行输血。医学网转载请注明总之，只有掌握各类抗凝药物的特点及适应症，熟知出血危险因素及诊治措施，才能掌握抗凝与出血平衡的艺术。
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