您当前所在位置:亚急性心肌梗死 > 患病影响 > 纪立农再观EMPAREGOUTCOM

纪立农再观EMPAREGOUTCOM

白癜风的治疗手段 http://m.39.net/pf/a_7288900.html
编者按：

EMPA-REGOUTCOME研究结果于年9月在欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上首次公布，钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2抑制剂恩格列净成为第一个在心血管结局研究中被证实可降低心血管高危2型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病风险的新型降糖药。EMPA-REGOUTCOME堪称T2DM治疗领域的里程碑式研究，时隔一年，其研究结果发表了许多重要更新，关于恩格列净心肾获益的机制探索也取得了一定进展。《国际糖尿病》医院纪立农教授对此进行全面回顾与分析，以供临床医生参考。

纪立农

医院

一、研究概况及主要结果回顾

　　EMPA-REGOUTCOME是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估SGLT-2抑制剂恩格列净与安慰剂相比在心血管高危T2DM患者中的心血管安全性。该研究共纳入42个国家个研究中心的例心血管高危T2DM患者，在常规治疗基础上随机给予恩格列净10mg、25mg或安慰剂每天一次治疗，中位随访时间为3.1年。

　　在心血管结局方面，与常规治疗联合安慰剂相比，心血管高危T2DM患者在常规治疗基础上联用恩格列净可显著降低主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险14%（P0.05）（图1），降低心血管死亡风险38%（P0.）（图2），降低全因死亡风险32%（P0.），降低因心力衰竭住院风险35%（P=0.）（图3），降低因心力衰竭住院或心血管死亡风险34%（P0.），降低因心力衰竭住院或因心力衰竭死亡风险39%（P0.）。心血管死亡和心力衰竭住院率的下降在起始恩格列净治疗3个月内即可观察到，且在广泛亚组人群中得到验证，包括合并慢性肾脏病（CKD）、无论是否应用降压药、利尿剂、胰岛素或降脂药的患者[1,2]。

　　年EASD年会发表了若干项新的亚组分析，显示恩格列净治疗的心血管保护作用不受患者基线年龄或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的影响。Borne等[3]研究显示，在治疗早期阶段（第天时），恩格列净组患者因心力衰竭住院累积发生率即较安慰剂组显著下降（HR=0.47，95%CI：0.29~0.76），且在随后的治疗过程中持续保持（图4）；相似地，在心血管死亡累积发生率以及因心力衰竭住院或心血管死亡累积发生率方面均取得了类似的结果。以上数据显示，恩格列净的治疗与减少心血管高危患者发生心血管疾病和死亡相关，且该作用在治疗早期阶段即可显现。

图1.恩格列净显著降低主要复合终点风险

图2.恩格列净显著降低心血管死亡风险

图3.恩格列净显著降低因心力衰竭住院风险

图4.恩格列净治疗早期即可显著降低因心力衰竭住院风险并持续保持

　　在肾脏结局方面，与常规治疗联合安慰剂相比，心血管高危T2DM患者在常规治疗基础上联用恩格列净可显著降低肾病新发/恶化风险39%（P0.）（图5），显著降低血清肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡复合终点风险达46%（P0.）（图6）[4]。EASD年会上Eynatten等[5]分析显示，EMPA-REGOUTCOME研究中年龄对恩格列净降低肾病新发/恶化作用并无显著影响，不同年龄组患者（年龄65、65~75和≥75岁）均有明显获益。

图5.恩格列净显著降低肾病新发/恶化风险

图6.恩格列净显著降低肾脏复合终点风险

　　恩格列净总体安全性和耐受性良好，低血糖风险、急性肾损伤、糖尿病性酮症酸中毒、骨折、静脉血栓栓塞等不良事件发现风险均与安慰剂组相似。恩格列净可能轻微增加泌尿系统或生殖道感染，但常规临床治疗可有效控制此类感染。

二、恩格列净心肾获益相关机制的探讨

EMPA-REGOUTCOME?研究是第一项证实降糖新药具有明确心血管获益的心血管结局研究（CVOT），其临床意义毋庸置疑。继此之后，年公布的LEADER研究和SUSTAIN6研究也相继宣布获得阳性结果。尽管恩格列净、利拉鲁肽和semaglutide均可显著降低高心血管风险T2DM患者的主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险，但在LEADER研究和SUSTAIN6研究中，利拉鲁肽和semaglutide均既不增加、也不降低因心力衰竭住院风险，恩格列净是目前唯一被证实可显著降低因心力衰竭住院风险的降糖药，心血管保护作用更为全面。EMPA-REGOUTCOME研究中恩格列净的心血管及肾脏保护作用目前认为是多重作用、多种机制共同作用的结果[6]。

　　最主要的可能机制为容量机制，恩格列净可通过增加尿钠排出和渗透性利尿而增加尿量，从而减少血容量，增加血细胞比容。由于恩格列净的心血管获益出现很早，在治疗几个月后即可观察到，这与恩格列净可迅速降低血容量、减轻心脏前负荷的作用相一致。而且，减少袢利尿剂的应用可能与降低急性肾损伤、急性肾衰竭和CKD进展风险相关，这为恩格列净的肾脏保护作用也提供了一定解释。

　　其次，恩格列净具有明显降压作用，这点非常有利于心肾保护。降压可减少心脏后负荷，改善心功能，减少心力衰竭风险，预防并延缓肾病发生发展。虽然恩格列净降低收缩压4mmHg的幅度并不足以完全解释如此重大的临床获益，但至少对心肾保护起了一定作用。

　　再次，恩格列净减重、降糖等改善代谢的作用。Neeland等对EMPA-REGOUTCOME研究数据进一步分析显示，与安慰剂组相比，第周时恩格列净10mg和25mg组患者体重分别下降1.60kg和1.98kg（P值均0.），腰围分别缩小1.5cm和1.6cm（P值均0.）[7]。与安慰剂组相比，在常规治疗基础上联用恩格列净可进一步降低糖化血红蛋白（HbA1c），虽然幅度较小，但不可否认长期降糖、减重在心肾获益中所做的部分贡献。

　　最后，目前还有学者提出“能量转化”学说来解释恩格列净的心血管保护作用。该假设认为恩格列净引起的心肾功能改善可能与心肌及肾脏能量代谢的转化有关：T2DM患者心脏及肾脏的代谢主要靠脂肪及葡萄糖氧化供能，而应用恩格列净后转化动用酮体等高效产能原料可以有效提高心肌/肾脏效能。微小的能量代谢转化积少成多，从而有效并持续改善心肾功能（图7）[8]。

图7.恩格列净可能通过节约心肌能量代谢而保护心功能

结语

　　EMPA-REGOUTCOME研究在T2DM治疗领域具有里程碑式意义，研究结果将对2型糖尿病的治疗策略和患者的临床结局产生重大的影响。目前该药在欧美等国已得到更多的临床应用。期待该类药物在中国能尽快得到临床应用，以尽早使国内的患者从中获益。相信随着研究的进一步深入，关于恩格列净心肾保护作用的机制也终将得以阐明。

参考文献

ZinmanB,etal.NEnglJMed.;(22):-.

FitchettD,etal.EurHeartJ.;37(19):-.

vandeBorneP,etal.52ndEASDAnnualMeeting.Poster.

WannerC,etal.NEnglJMed.;(4):-.

vonEynattenM,etal.52ndEASDAnnualMeeting.Poster.

HeerspinkHJ,etal.Circulation.;(10):-

NeelandIJ,etal.52ndEASDAnnualMeeting.Poster.

MudaliarS,etal.DiabetesCare.;39:–.