NCF2017韩雅玲院士带您看懂比伐芦
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急诊直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的最佳治疗策略，但支架内血栓发生风险仍较高。围术期抗血小板和抗凝血酶治疗对预防支架内血栓发挥着重要作用，比伐芦定是近年来研究较多的抗凝药物。在第21届东北心血管病论坛上，医院韩雅玲院士对近年来比伐芦定的循证证据进行了细致梳理和精彩解读。
图1韩雅玲教授报告现场
近年来，有多项大型研究比较比伐芦定与肝素±GPI相在STEMI直接PCI中的作用（图2）。
图2
一、HORIZONS-AMI研究
HORIZONS-AMI是关于比伐芦定的里程碑式研究，30天结果除主要不良心脑血管事件（MACCE）外，净不良临床事件（NACE）、主要出血及死亡等比伐芦定均优于肝素±GPI（图3）。
图3
但是在HORIZONS-AMI之后，经桡动脉途径的选择、GPI的使用及新型P2Y12抑制剂的使用都发生了很大变化，这些均对抗凝出血方面产生较大影响（图4）。那么，在后HORIZONS-AMI时代，比伐芦定还有作用吗？
图4
二、EUROMAX研究
EUROMAX研究有约半数患者选用桡动脉途径，近半数患者应用新型P2Y12抑制剂，30天结果显示，比伐芦定组主要终点（死亡或非CABG相关大出血）和次要终点（死亡、心梗或非CABG相关大出血）事件率均低于对照组（图5）。说明在新形势下，应用比伐芦定依然有较大益处。
图5
那么，在HORIZONS-AMI之外，EUROMAX提供了哪些新视点？
1、当与单用肝素（GPI仅用于紧急情况）比较时，比伐芦定的益处并未减少（图6）。
图6
2、桡动脉入路并未减弱比伐芦定降低出血的益处（图7）。
图7
3、延长比伐芦定高剂量注射可减少急性支架血栓（图8）。
图8
三、HEATPPCI研究
HEATPPCI是对比伐芦定最不利的研究，其28天结果如下（图9），几乎所有终点均对比伐芦定不利。
图9
在当代医疗实践中，STEMI患者直接PCI中比伐芦定是否优于肝素？HEATPPCI研究的支架内血栓结果是否定的（图10）。
图10
为何HEATPPCI研究中比伐芦定组支架血栓发生率高于其他临床研究呢？许多学者对这项研究进行分析，发现除单独研究、例数有限及未与患者签知情同意书之外，其比伐芦定负荷剂量后凝血时间（ACT）也存在问题，比其他研究低多秒（图11）。因此很多专家认为，这项研究中比伐芦定的应用剂量可能不足。也有信息指出，该研究中手术尚未结束便停用了比伐芦定，而比伐芦定的半衰期仅有25分钟，也说明这项研究中比伐芦定的用量是不足的。而剂量不足肯定会带来抗凝活性的下降。
图11
四、BRIGHT研究
BRIGHT是一项中国研究，结果显示比伐芦定组30天主要终点事件发生率最低（图12），安全性终点（支架内血栓）发生率也是最低（图13），说明术后持续应用比伐芦定3~4小时非常关键。另外，30天出血发生率也是最低（图14）。
图12
图13
图14
因此该研究得出了非常重要的结论：PCI术后常规延长比伐芦定注射时间（高剂量维持），可能有助于减少术后急性支架血栓发生率。
此外，BRIGHT研究两个主要预设亚组（女性亚组和桡动脉亚组）均得到较好结果（图15）。
图15
五、MATRIX研究
MATRIX研究显示，PCI术后持续高剂量应用比伐芦定的患者，其事件发生率均较低（图16）。
图16
六、重要研究中的结果比较
几项重要研究中，比伐芦定与肝素相比，不增加出血发生率（图17）。
图17
几项重要研究均发现比伐芦定组急性支架内血栓增高，但BRIGHT研究未发现支架内血栓增高（图18）。
图18
如何解释这一现象？有人将HORIZONS-AMI和ERUOMAX研究数据进行汇总分析，发现PCI术后急性支架内血栓主要发生在入选的前4小时内（图19）。
图19
为什么在前4小时内两者支架内血栓的发生有较大差距？有研究披露，氯吡格雷或新型P2Y12抑制剂即使在负荷剂量下，6小时内均不能较好地发挥抗凝作用（图20）。说明STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟，过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期。所以术后继续应用比伐芦定实际上填补了这一空窗期。
图20
分析EUROMAX、BRIGHT、MATRIX三项研究发现，PCI后持续应用高剂量比伐芦定的患者，急性支架内血栓发生风险均未见增加（图21）。
图21
但是，直接PCI后持续应用高剂量比伐芦定是否导致出血增加？荟萃分析发现，直接PCI后持续应用比伐芦定2~3小时的患者，支架内血栓风险均未增加，且高剂量组主要出血发生率并未增高（图22）。因此研究中者在讨论中说，BRIGHT研究者们所提出的PCI术后持续应用3小时高剂量比伐芦定的抗栓方案，完全规避了PCI术后急性支架内血栓增高的风险。
图22
七、真实世界新证据
真实世界的应用中，近期（年）发表的关于比伐芦定的多中心、大样本回顾性研究发现，PCI后持续应用高剂量比伐芦定的患者均无急性支架内血栓发生（图23）。更进一步证明了在随机对照研究中的发现，说明这种方法在真实世界中也是有效的。
图23
另一个近期（年）发表的证据是，比伐芦定在溶栓后紧急PCI的患者同样有效。该研究发现溶栓后紧急PCI术中应用比伐芦定抗凝显著降低出血风险，且不增加缺血风险（图24）。
图24
最新证据来自SWEDEHEART注册研究，近期（年）发表于EuroInervention，纳入2万多例患者（图25）。结果发现比伐芦定组30天全因死亡率比肝素组低23%，说明比伐芦定有降低死亡率作用。
图25
如此大样本量的研究，其结果具有很强的说服力，EuroInervention同期发表的述评称，这些数据已足够使比伐芦定重新占据STEMI+PPCI抗凝的重要地位，最终可能改变指南对比伐芦定的推荐（此前在HEATPPCI研究发布后，欧洲指南把PPCI中比伐芦定的应用从Ⅰb降为Ⅱa）。
而中国年的PCI指南，依据BRIGHT研究结果，对比伐芦定在NSTEMI和STEMI中的应用均作为Ⅰ类推荐。
心在线专业平台专家打造编辑许慧┆美编柴明霞┆制版崔凤娟内容来源：心在线
