ATLANTIC研究24小时支架内血栓
西班牙巴塞罗那当地时间年9月1日下午，年欧洲心脏病学会年会上广受学界期待的一项最新临床试验ATLANTIC研究正式公布。ATLANTIC研究旨在比较STEMI患者拟行直接PCI的转运患者在救护车使用替格瑞洛和在导管室使用替格瑞洛两者结果，为PCI前预处理策略增加了新的证据。
ATLANTIC研究结果显示，相比导管室应用，院前使用替格瑞洛的主要终点及复合性次要终点无差异。研究同时证实了替格瑞洛快速起效对患者的获益：Pre-hospital使用替格瑞洛降低了24小时和30天的支架血栓，并具有统计学差异。其中，院前使用组24小时内支架血栓发生为0。主要安全性终点（48h和30天的非CABG出血）prehospital与incathlab没有差异。这一结果有助于我们了解院前尽早应用替格瑞洛能否进一步改善患者获益，以及如何借鉴并指导中国PCI临床最大化获益。
一ATLANTIC研究前因后果1.ATLANTIC研究的临床背景目前各国指南针对STEMI患者的治疗建议均强调及时治疗的重要性，为此对区域网络、急救车团队和PCI医院提出了具体要求。然而，目前的指南中虽然明确推荐了抗栓治疗的相关药物及剂量，却并没有对抗血小板药物的最佳启用时间作出推荐。尽管没有特别的推荐，但在欧洲通常STEMI患者入院前即给予口服抗血小板治疗，通常认为早期应用抗血小板药物治疗能够实现早期疗效，但具体的给药时机仍有争议。
2.新型抗血小板药物的相关研究及补充随着新型抗血小板药物的上市，临床上亟需了解早期使用新型抗血小板药物的有效性级安全性。ACCOAST研究结果显示预处理策略并未降低7天内的心血管死亡／心肌梗死／卒中／紧急血运重建或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的抢救治疗，反而增加了出血的风险，与CABG无关的TIMI大出血、致死性出血事件发生率分别增加2倍和5倍，其结果与TRITON-TIMI38研究结果一致。年ESC的STEMI指南将不再推荐提前给予此类患者普拉格雷（Ⅲ/B）。
年，NEnglJMed杂志发表的PLATO研究显示，口服、可逆性P2Y12受体直接抑制剂替格瑞洛（Ticagrelor）与氯吡格雷相比，使得心血管（CV）死亡、心肌梗死（MI）和卒中组成的主要复合终点相对危险度显著降低16％（图1），同时未增加主要安全性终点——大出血的发生率。STE-ACS患者亚组分析结果显示，计划接受直接PCI患者的研究结果与整体研究结果一致。但是，目前没有具体研究评估入院前应用替格瑞洛治疗的潜在益处。而对于接受PCI治疗的STEMI患者，在救护车上即早期应用替格瑞洛是否获益目前尚不清楚。ATLANTIC研究正是在这样的临床背景所诞生的研究，其开展的目的正是为面对当前的临床急需，为这一棘手的临床问题获得解答。同时，也希望能够推进对新型抗血小板药物治疗的探索。
3.ATLANTIC研究概览ATLANTIC研究是一项国际、随机、双盲、安慰剂平行对照、四期研究，旨在比较STEMI患者拟行直接PCI的转运患者在救护车使用替格瑞洛和在导管室使用替格瑞洛两者的有效性与安全性。研究目的包括检测STEMI患者开始应用替格瑞洛的最佳时间；确定开始用药时间与冠状动脉血流恢复和心肌灌注的关系；明确替格瑞洛在PCI治疗中的促进作用；获取早期应用替格瑞洛的获益风险比；探索转运阶段及院前启动快速、强效口服抗血小板药物治疗的潜在获益。
入组标准为年龄≥18岁；诊断为ST段抬高型心肌梗死；拟行直接PCI；急性心肌梗死症状发作超过30分钟但少于6小时；最初由紧急救护人员进行治疗。
试验设计（图2）：首次医疗接触后随机分为两组；试验组在患者首次医疗接触（FirstMedicalContact，FMC）后急救车上应用替格瑞洛mg，之后采用安慰剂；对照组FMC后救护车上应用安慰剂，之后采用替格瑞洛mg；首次医疗接触后进行第一次心电图检查，正式行PCI术前进行第二次心电图检查，PCI术后60分钟进行第三次心电图检查；术后30天治疗期间均采用替格瑞洛90mgbid。
研究结果显示，与院前使用替格瑞洛相比，导管室使用替格瑞洛的主要复合终点（TIMI血流和ST段回落）差异无统计学意义，次要终点（30天的死亡／心梗／卒中／紧急血运重建等复合终点）差异无统计学意义。院前应用替格瑞洛能够降低术后24小时和30天的支架内血栓发生率，差异具有统计学意义，且24小时内支架血栓发生为0（0％vs.0.8％24小时；0.2％vs.1.2％30天）。试验达到了安全性终点，主要安全性终点（48h和30天的非CABG相关出血）没有差异。
二ATLANTIC试验解读1.ATLANTIC研究的误解与澄清:3No＆3Yes为了更好地理解ATLANTIC研究的目的及结果的意义，首先要对其常见的误解进行说明。常见的误解和澄清可以总结为3No＆3Yes：
No——ATLANTIC研究为证明替格瑞洛相比氯吡格雷在STEMI患者中的疗效；
Yes——ATLANTIC研究并不是比较替格瑞洛与氯吡格雷在STEMI人群中的疗效差异；ATLANTIC研究旨在探讨替格瑞洛在拟行直接PCI的STEMI患者中应用的最佳时机。替格瑞洛相比氯吡格雷在STEMI人群中的优势已经通过PLATO侵入性亚组研究及STEMI亚组分析得到了证实。
No——ATLANTIC研究显示院前使用替格瑞洛与导管室使用相比主要终点没有差异，证明了替格瑞洛没有快速起效；
Yes——由于ATLANTIC研究在亚洲及非洲仅入组80例，其他超过90％的入组病例均来自欧美发达国家。而这些国家ACS管理流程的规范和转运系统十分发达，因此在ATLANTIC研究中院前和到达导管室两组相差的平均时间仅30分钟左右。但院前使用替格瑞洛相比导管室使用已经能够降低支架血栓的发生率，这充分说明了替格瑞洛的快速起效。若需要尽快使TIMI血流达到3级及ST段回落，则需要尽快进行紧急血运重建以开通血管。
No——ATLANTIC研究次要终点证明替格瑞洛不能降低30天死亡／心梗／卒中／紧急血运重建／支架血栓等复合终点；
Yes——PLATO研究已证明替格瑞洛相比氯吡格雷，降低了心血管死亡／心梗／卒中的复合终点，该疗效优势30天即可显现，并且随着研究时间的延长获益的绝对值越来越大。ATLANTIC研究目的在于比较替格瑞洛院前使用相比导管室使用的替代终点，而例入组病例数对于观察到死亡／心梗／卒中／紧急血运重建等复合终点的差异，其统计学效力是不够的，需要更大的样本量。
2.ATLANTIC研究结果分析从试验整体设计及结果可以看出，ATLANTIC研究的主要复合终点为替代终点（ST段改变、TIMI血流），而临床硬终点如缺血事件、CV死亡及出血事件则作为次要终点。其原因在于PLATO研究业已证实替格瑞洛在STEMI人群中对临床硬终点的获益，ATLANTIC研究通过对替代终点的观察，期望能够在更深层面探讨替格瑞洛的临床优势，院前应用替格瑞洛是否获益不仅可以视为对PLATO研究在广度上的补充，也进一步解答了目前临床亟需回答的问题。通过研究结果我们发现，院前应用替格瑞洛相比院内使用，能够进一步降低24小时和30天的支架内血栓发生率。毋庸置疑，降低急性和亚急性支架内血栓发生率能够改善患者生存率及远期预后。因此得出结论，STEMI患者在院前应用替格瑞洛比在院内使用能够进一步降低24小时和30天支架内血栓发生率，且不增加出血风险。早期应用替格瑞洛具有合理性。
此外，两组比伐卢定、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、肝素等抗凝药物使用非常均衡，不会对研究结果造成影响。研究还显示，未接受吗啡注射、院前应用替格瑞洛的患者在ST段回落超过70％的主要终点方面明显优于对照组（P＝0.），而整个试验中有超过一半患者应用吗啡，则可能在相当程度上影响了研究结果。
三未来干预：指导中国PCI临床最大化获益显然，ATLANTIC研究还有许多继续研究的方向。如是否需要进一步扩大样本量？试验设计是否可以根据真实世界院前转运的情况进行调整？相信随着更多大规模RCT试验结果的公布，能够获得更有力的循证依据，从而对临床指南进一步补充修订。
此外，ATLANTIC研究主要在欧美国家开展。其研究结果固然对我国临床实践有借鉴价值，但是我国PCI临床最大化获益还有许多工作有待开展。
1.从Door-to-Balloon到FirstMedicalContact：胸痛中心之路ATLANTIC研究中，欧美国家ACS管理流程规范、转运系统发达，STEMI患者能够迅速得到确诊并及时转运或直接行PCI术，院前组和到达导管室两组相差的平均时间仅31分钟。这可能影响本研究的主要终点及次要终点。而我国CPACS研究显示，医院发病-就诊时间为5小时，医院更高达8小时，显然这会错过指南中提及的最佳治疗时间。因此，开通急性心肌梗死绿色通道，提高转运效率，缩短FMC时间是更好救治STEMI患者的前提。
美国自年成立第一家胸痛中心以来，通过区域协调救治体系等多种手段，年平均D2B时间已缩短至65分钟。德国一项研究则表明，医院医院，其急诊科常规途径就诊患者的死亡率亦不相同。
因此，借鉴国外的成熟经验，通过大力推动我国胸痛中心的建设缩短DtoB时间（包括缩短我国与欧美国家差距；缩短国内均值水平；缩短目前国内不同地区、不同医疗中心之间的差距），为患者争取时间，既是我国大力发展胸痛中心的初衷，也是全国各个胸痛中心的工作目标。
2.抗血小板药物治疗：尽早启动无论是早期的PCI-CLARITY研究，还是本次公布的ATLANTIC试验结果，均证实了院前启动抗血小板药物治疗，能够给予患者更多的获益。尤其对于STEMI患者，抗血小板药物治疗须尽早启动。新型抗血小板药物替格瑞洛快速起效、作用强，且不增加出血风险。院前应用能够降低24小时及30天支架内血栓发生率，给予更多临床获益，是STEMI拟行直接PCI患者抗血小板治疗理想的药物选择。
面对我国STEMI患者众多、转运体系落后、直接PCI比例低的局面，如何为患者赢得生命，为临床赢得终点获益，关键在于与“时间”的较量。无论是缩短D2B时间，还是院前应用抗血小板药物，均需“分秒必争”，只能这样才能够给予患者最大化的临床获益。
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