抗血小板治疗，学问多
下面这些谣言你眼熟吗？
最近这一条谣言在朋友圈里流传开来：“医院急救医生的警告：心脏病发作在睡眠的时候,60%的人没有再醒过来。但是剧烈的胸疼足以把人从沉睡中痛醒。如果有上述任何一种状况发生的话,立刻口含两颗阿司匹林让它化开然后和一点水吞下接着立刻联络急救中心,救护车并告诉他们你已经服下两颗阿司匹林。
坐在椅子静候救护车援助千万别躺下！”同时还有类似的，“在你父母的床头放上三样东西可以救命，一杯水，一枚针，两颗阿司匹林…………”
谣言如此多，别被蒙蔽了。还是看看由胡大一教授带领的中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册编写组为基层医生撰写《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册》——ACS的抗血小板治疗。
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《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册》编写组
血小板聚集导致血栓形成是急性冠状动脉综合征(ACS)发病的关键环节,不但在ACS急性期即斑块破裂血栓形成阶段,而且在动脉粥样硬化血栓形成的长期预防过程中均需要抗血小板治疗。
因此,抗血小板治疗贯穿在ACS急性期和长期治疗始终。抗血小板治疗是一把“双刃剑”,需要根据不同临床情况和患者特点加以恰当选择,平衡血栓事件危险和出血风险。
ACS包括哪些疾病?
ACS是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛,其中急性心肌梗死又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。抗栓治疗是ACS治疗中最重要的策略之一。
ACS常用的抗血小板药物包括哪些?
目前,ACS患者常用的抗血小板治疗药物主要包括三类,即水杨酸类、P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷等）和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（替罗非班等）。
急性期和长期抗血小板治疗以阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂为主，高危或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者可联合使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂和选择新型P2Y12受体拮抗剂。
阿司匹林的抗血小板作用机制?
阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶-1,从而阻止血栓烷A2的形成,达到抑制血小板活化和聚集的作用。但阿司匹林对其他激动剂(如胶原、二磷酸腺苷)所引起的血小板聚集没有影响。
P2Y12受体拮抗剂有哪些?
P2Y12受体是二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集的受体,P2Y12受体拮抗剂抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。临床常用的主要包括两大类。
为什么ACS患者需要联合抗血小板治疗?
血小板的活化和聚集受不同因素和通路调控,一个通路被阻断后,仍然可以通过其他通路活化血小板,联合应用不同机制的抗血小板药物具有协同的抗栓作用。
阿司匹林主要抑制血小板TXA2的合成,TXA2再激动血小板上的受体。P2Y12受体拮抗剂则与血小板的另一个激动剂ADP竞争性结合血小板膜上的P2Y12受体而抑制ADP激活血小板的作用。活化后的血小板聚集需要通过GPⅡb/Ⅲa受体,这个途径是血小板与血小板黏附的通路。
可见,上述3种抗血小板药物的抗血小板机制不同,联合应用可以达到更强的抗血小板作用。
对非ST段抬高ACS非介入治疗患者如何抗血小板治疗?
1.除非有禁忌证,尽快给予阿司匹林～mg嚼服,随后长期治疗,每天75～mg;不能耐受阿司匹林者,可考虑用P2Y12受体拮抗剂替代。
2.除非有禁忌证,在阿司匹林基础上联合P2Y12受体拮抗剂。包括:氯吡格雷负荷剂量mg,此后75mg/d;对中高危患者推荐替格瑞洛mg,此后90mg,每日2次。
3.不建议常规给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,如保守治疗患者,因病情不稳定而需行经皮冠状动脉介入治疗时,可在造影前给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。
4.双联抗血小板治疗至少12个月,如果出血风险极高,可酌情考虑缩短P2Y12受体拮抗剂的疗程。
治疗流程见图3。
对非ST段抬高ACS介入治疗患者如何抗血小板治疗?
1.除非有禁忌证,初诊时阿司匹林mg嚼服,随后长期治疗,每日75～mg。不能耐受阿司匹林者,可考虑用P2Y12受体拮抗剂替代,但是不可以联合2种P2Y12受体拮抗剂。
2.除非有禁忌证,在阿司匹林基础上尽早联合P2Y12受体拮抗剂,可选择以下任一方案:①氯吡格雷:负荷剂量mg,如已经给予mg负荷,术前再给mg。极高危患者且出血危险低可以考虑负荷剂量后短期高剂量mg/d,维持7d。长期维持剂量为75mg/d。②替格瑞洛:负荷剂量mg,此后90mg,每日2次。
3.通常建议双联抗血小板治疗至少1年,除非有致命性出血危险。
4.已给予双联抗血小板治疗的高危PCI患者(肌钙蛋白阳性、造影可见血栓、持续缺血),如出血风险低,可给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂;如术前未给予负荷剂量P2Y12受体拮抗剂,可给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。低危患者如已给予双联抗血小板治疗,不建议给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。
对ST段抬高的心肌梗死溶栓和非血运重建患者如何抗血小板治疗?
1.溶栓患者立即嚼服阿司匹林负荷剂量(mg),此后长期服用维持量,每日75～mg。
2.同时立即给予氯吡格雷,75岁以下患者给予负荷剂量mg,75岁以上患者不给负荷剂量,此后75mg每日一次。氯吡格雷使用时间至少1个月,最长1年。
对ST段抬高的心肌梗死行PCI患者急性期如何抗血小板治疗?
1.术前给予负荷剂量阿司匹林mg,术后应长期使用维持剂量阿司匹林,每天75～mg。
2.尽早给予负荷剂量的P2Y12受体拮抗剂,可选择以下任一方案:①氯吡格雷mg;替格瑞洛mg;②术后治疗(植入金属裸支架或药物洗脱支架)1年:氯吡格雷每日75mg;替格瑞洛90mg,每日2次。对植入药物洗脱支架患者,P2Y12受体拮抗剂治疗时间可1年以上。
3.对直接PCI介入术中用普通肝素抗凝的患者,可给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,如替罗非班,尤其对术前没有给予负荷剂量P2Y12受体拮抗剂者更建议使用。通常为静脉给药,也可冠状动脉内给药。
静脉给药剂量:起始推注剂量10～25μg/kg(3min以内),维持滴注速率0.～0.μg·kg-1·min-1,通常维持36h,也可适当延长。对肾功能不全患者需要调整剂量,肌酐清除率30ml/min的患者剂量减半。
冠状动脉内给药通常在造影后植入支架前,在导丝通过病变后或球囊扩张前,通过指引导管或造影导管给药,剂量:10～50μg/kg推注,此后静脉滴注0.～0.μg·kg-1·min-1,维持36h或适当延长。
4.预计行直接PCI的患者可以在转运到导管室前开始使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。不建议对ST段抬高的心肌梗死患者PCI术前常规给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。
ST段抬高心肌梗死溶栓后行PCI的患者如何抗血小板治疗?
1.如患者之前已经给予氯吡格雷负荷剂量mg,术前维持常规剂量75mg。
2.如患者之前未给予氯吡格雷负荷剂量mg,溶栓后24h内行PCI者,术前给予负荷剂量mg;如溶栓后24h后再行PCI时,术前给予mg负荷。
3.术后长期服用最低有效剂量阿司匹林75～mg(不推荐较高维持剂量)及一种P2Y12受体拮抗剂,如氯吡格雷75mg。
ACS患者长期双联抗血小板治疗的疗程?
ACS患者双联抗血小板治疗的疗程与患者危险分层、是否接受再灌注治疗和治疗方法相关。ACS患者在事件发生后的1年内风险最高,通常建议双联抗血小板治疗的时间为1年。
由于植入药物洗脱支架者存在晚期支架内血栓形成的风险,此类ACS患者目前推荐至少双联抗血小板治疗12个月,极高危患者可以延长。长期双联抗血小板治疗的主要顾虑是出血危险,如大手术时可以停药。目前,关于短期(12个月以内)和长期(12个月以上)治疗与12个月比较的研究结果不一致,随着新型药物支架的问世,该领域的研究还在进行中。
质子泵抑制剂能否与氯吡格雷联合应用?
氯吡格雷是前体药,在肝脏主要通过CYP2C19和CYP3A4转化。CYP2C19也是多数质子泵抑制剂在肝脏的代谢酶。因此,某些质子泵抑制剂(如奥美拉唑和埃索美拉唑)可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的转化。
尽管观察性研究发现质子泵抑制剂可能降低氯吡格雷的疗效。但是,现有临床研究未发现可增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总体死亡率,且可减少高危患者的胃肠道不良反应。
因此,质子泵抑制剂可以联合氯吡格雷使用,但尽量不要选择奥美拉唑和埃索美拉唑。
既往有胃肠道出血病史且需要双联抗血小板治疗的患者,应该给予质子泵抑制剂;对胃肠道出血高危者,如高龄(≥65岁)、联合华法林、非甾体抗炎药、激素、幽门螺杆菌阳性,且需要双联抗血小板治疗的患着,可考虑使用质子泵抑制剂;胃肠道出血低危患者,不建议常规给予质子泵抑制剂。
如何选择P2Y12受体拮抗剂?
氯吡格雷是ACS治疗领域研究证据最充分的P2Y12受体拮抗剂。
普拉格雷和替格瑞洛与氯吡格雷直接比较的2项研究结果提示,新型P2Y12受体拮抗剂组临床事件降低,但是出血危险不同程度地增加。
双联抗血小板治疗增加了颅内出血风险,替格瑞洛研究入选的患者中伴卒中病史极少,因此在这个亚组人群中替格瑞洛安全性不明确。
普拉格雷则明显增加既往有卒中病史患者的出血发生率,对于75岁以上、低体重(60kg)的患者获益不显著,75岁以上患者除非血栓风险极高(合并糖尿病或心肌梗死病史)否则不用普拉格雷,低体重患者维持剂量应减半。相反,糖尿病患者的获益更大而出血危险没有增加。
此外,普拉格雷仅仅在高危ACS拟行PCI的患者进行过评价。ACS患者没有确定行PCI时,不建议给予普拉格雷。溶栓治疗患者,仅推荐阿司匹林联合氯吡格雷。
如何评估ACS患者的出血风险?
严重出血的独立危险因素包括高龄、女性、出血病史、PCI、肾功能不全、使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和抗栓药物过量。应该正确评价肾功能,计算肌酐清除率,静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂需根据肌酐清除率调整剂量,但是口服抗血小板药物无须调整剂量。
推荐两个常用的出血危险评估系统:GRACE评分和CRUSADE评分(附录1),用以评估患者的出血风险。
出血高危患者在决定治疗策略及选择抗血小板药物时需谨慎。为降低出血风险,对于ACS患者行PCI前应评估是否可以耐受双联抗血小板治疗,尤其是植入药物洗脱支架,否则应选择裸金属支架。PCI时选择桡动脉途径,尽量减少抗栓药
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂在ACS治疗中如何使用?
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的主要适应证为:ACS患者常规双联抗血小板治疗后,仍存在缺血症状复发、心力衰竭或严重心律失常而需要进行冠状动脉造影时;高危PCI患者,术前未给负荷剂量P2Y12受体拮抗剂;GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对肌钙蛋白升高、血栓负荷重的高危患者获益最多,高出血风险患者慎用。
ACS治疗中其他抗血小板药物的地位?
双嘧达莫、选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑、血栓烷合成抑制剂及血栓烷A2受体拮抗剂用于ACS患者的研究的证据不充分。一些观察性研究显示,在阿司匹林和氯吡格雷基础上联合西洛他唑可能减少支架内血栓的风险。目前,还有一些新抗血小板药物如凝血酶受体拮抗剂(Varapraxa)和坎格瑞洛正在临床评价中。
如何评估非ST段抬高ACS患者的危险?
所有非ST段抬高ACS患者应该根据危险分层,确定早期介入治疗还是保守治疗。同时还应该进行出血危险的评分。
1.对所有可疑和确诊ACS的患者,应该进行短期和长期的危险评估,主要包括病史(心绞痛症状、体格检查、心电图、心肌损伤标志物等)。
2.10min内行心电图检查,必要时连续监测,最初可15～30min复查一次,观察有无动态演变。如果12导联心电图正常,可用18导联排查有无回旋支闭塞导致的V7～V9导联的变化。
3.所有患者必须进行肌钙蛋白检测,若阴性6h后复查;若阳性,可每6～8小时复查或持续监测直至正常,评估心肌坏死面积和动态演变过程。如患者就诊时间早(6h内),应同时考虑检测肌红蛋白。不建议测定AST、ALT、乳酸脱氢酶和硫酸肌酸激酶等指标。
4.脑钠肽或N端-B型利钠肽前体(NT-proBNP)有助于评估整体风险。
5.建议使用危险评分模型,如TIMI评分(附录2)、GRACE评分(附录3)。
什么是抗血小板药物的“抵抗”或个体反应的差异
服用常规剂量的抗血小板药物后,血小板的活化和聚集功能未能得到充分抑制或患者在治疗过程中发生血栓事件,被称为抗血小板药物的“抵抗”,近年来更被广泛接受的说法是抗血小板药物反应的“个体差异”。血小板的功能复杂,且临床血栓事件的原因更是很多因素综合作用的结果。
目前,抗血小板药物的基础和临床研究仍在进行中,临床实践中不常规推荐进行相关的基因学或血小板功能检测。
血小板功能检测方法及评价?
测定血小板功能的方法很多,但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板的抑制作用。
对ACS高危预后差且可能存在氯吡格雷“低反应”的患者可考虑抗血小板治疗,用血小板功能检测辅助评价疗效;如发现氯吡格雷治疗后患者血小板高反应性,可考虑转换为普拉格雷和替格瑞洛;不建议所有服用氯吡格雷的ACS患者常规进行血小板功能检测。
基因检测对于抗血小板治疗是否有指导价值?
通过基因型测定指导的抗血小板治疗是否能够改善ACS患者的预后还缺乏证据。
对于高危ACS患者,如果可能存在对氯吡格雷“低反应”,可考虑进行相关基因型检测。如基因检测发现患者为氯吡格雷“低反应”,可以考虑选择其他的P2Y12受体拮抗剂(替格瑞洛或普拉格雷),服用氯吡格雷的患者无需常规进行基因检测。
抗血小板药物出血并发症的好发部位?
抗血小板药物导致的出血可表现为轻微出血或严重出血,最常见部位依次为皮肤黏膜、胃肠道、泌尿生殖系统,行介入治疗的患者还常见血管穿刺部位的出血。颅内出血发生率很低。
ACS伴卒中患者的双联抗血小板治疗?
应按照ACS的治疗原则,积极给予双联抗血小板治疗。在长期双联抗血小板治疗中发生缺血性卒中的患者,特别是面积较大的脑梗死,如果出现神经系统症状加重,应及时复查头部CT,监测是否存在梗死后出血转换的迹象,并根据情况适当调整抗栓强度。
对既往发生过出血性卒中的ACS患者,抗栓治疗策略应与相关学科如神经内科共同决策,原则上应充分评估患者颅内出血复发的危险,并慎重选择抗血小板药物种类、剂量和疗程。
抗血小板药物引起血小板减少症如何处理?
口服抗血小板药物导致的血小板减少发生率低,P2Y12受体拮抗剂还偶见白细胞减少,除噻氯匹定外通常无需常规监测血小板计数。静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血栓性血小板减少症的发生率为0.5%～5.6%。多数患者无症状或仅有轻微出血,严重出血少见。
所有使用静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的患者应该在用药后8h、每天和出血时复查血常规。
严重者(血小板10×/L)应根据患者的情况决策血小板治疗方案,严密观察,发生严重出血时输注血小板、补充纤维蛋白原(新鲜冻干血浆)和凝血酶原复合物,停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。停药后仍需每天监测,直至血小板计数恢复正常范围。
抗血小板药物有哪些非出血性不良反应?
服用阿司匹林可出现过敏反应,发生率较低,主要表现为哮喘、荨麻疹;服用氯吡格雷偶可出现粒细胞减少、血小板减少和皮疹等现象;
替格瑞洛可出现呼吸困难和心动过缓等,呼吸困难发生率在用药后第1周可高达15%,可为一过性或持续性,但是多数无需停药,与心肺功能不全无关,心室停搏表现为夜间窦房传导异常,因此严重窦房结疾病或2度以上房室传导阻滞者禁忌。此外肌酐水平可能轻度升高。
对抗血小板药物相关的胃肠道不良反应如何防治?
抗血小板治疗最常见的不良反应之一为胃肠道不良反应,轻者消化不良,重者胃肠道出血。如仅表现为消化不良症状,可不停用抗血小板药物而给予抑酸药;如发生活动性出血,常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。
但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险,尤其是ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内的患者,建议尽量避免完全停用抗血小板药物。
若患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时发生出血,应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时,可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。停药3～5d后,如出血情况稳定,可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷,尤其对心血管病高危风险患者。
急性消化道出血时应大剂量静脉应用质子泵抑制剂,必要时输血或内镜下止血。可给予血管活性药物和补液以纠正低血压。在质子泵抑制剂治疗和/或内镜下止血后,应至少严密监测24h,如没有发生再出血,可重新开始抗血小板治疗,但需联合应用质子泵抑制剂,同时要密切监测出血复发的可能。
对胃肠道出血高危患者应预防性应用质子泵抑制剂,如:老年(65岁以上)、胃肠道出血病史、溃疡及溃疡并发症病史、消化不良或有胃食管反流症状、联合抗血小板和口服抗凝药物者、激素、幽门螺杆菌感染等,筛查并根治幽门螺杆菌。定期(3～6个月)复查血常规和便潜血。
对抗血小板药物不耐受的处理?
抗血小板药物过敏的发生率为1.5%～6.0%。如患者不能耐受阿司匹林可以考虑给予P2Y12受体拮抗剂替代。如患者发生P2Y12受体拮抗剂过敏,如不能停药可短期使用抗组胺药物或激素治疗,也可转换为另外一种P2Y12受体拮抗剂。
对出血患者输血的适应证?
因输血对于ACS患者有不利影响,应严格掌握输血适应证,如患者血液动力学稳定、红细胞压积25%或血红蛋白80g/L,可暂不输血。
如何逆转抗血小板药物的抗血小板作用?
阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂停药后需要至少5～7d抗血小板作用才能消失,如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板,建议剂量1～2U。接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的患者如肾功能和血小板计数正常,停药4～8h血小板功能即可恢复。
围手术期如何抗血小板治疗?
1.择期非心脏手术:长期服用抗血小板治疗而面临外科手术或其他有创操作时,是否停用抗血小板治疗要平衡手术带来的出血风险和停药后ACS患者血栓事件的风险。
避免过早停用P2Y12受体拮抗剂,尽量推迟手术到患者完成双联抗血小板治疗疗程,未植入支架的患者至少应用1个月,植入药物洗脱支架患者至少用12个月。
必须停用抗血小板治疗的患者采用抗凝药物(普通肝素或LWMH)或静脉抗血小板药物(GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)在术前“桥接”。此时,建议相关学科共同决定抗栓治疗策略。
如进行小型牙科手术、皮肤科操作、白内障手术等出血风险低的手术,评估后可继续服用。
对于心脏事件危险较低的患者,手术前停用抗血小板治疗,术前5～7d停用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂,术后24h(第2天早晨)保证止血充分后重新用药。对于心脏事件危险较高者建议不停用阿司匹林,P2Y12受体拮抗剂至少停用5～7d。
2.紧急非心脏手术:口服阿司匹林和/或P2Y12受体拮抗剂的患者进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时,建议输血小板或给予止血药物,如氨甲环酸。
拟行冠状动脉旁路移植术患者围手术期如何抗血小板治疗?
总的原则是根据患者临床情况个体化评估。
②不建议停用阿司匹林。
②至少术前4h停用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。
③停用P2Y12受体拮抗剂,氯吡格雷和替格瑞洛停用不少于5d。
但是,对于极高危患者,如持续存在缺血症状伴左主干病变或严重多支近端病变的患者,可考虑不停用氯吡格雷,或上述患者出血危险高时,可考虑术前3～5d停药。可于冠状动脉旁路移植术后6～48h重新开始口服抗血小板药物。
老年ACS患者抗血小板治疗需要注意什么?
老年人抗血小板治疗应个体化决策,考虑生理年龄、一般状态、认知情况、合并疾病、预期寿命、患者意愿和期望等。因老年人的药物代谢发生改变,使用药物应该根据体重和肌酐清除率进行调整。年龄是出血的独立危险因素,但抗血小板治疗研究中关于65岁以上老年人的亚组分析显示,老年人同样从抗血小板治疗中获益。
对于阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂维持剂量无需改变,建议阿司匹林剂量不要超过mg/d,氯吡格雷为75mg/d。而普拉格雷和替格瑞洛在75岁以上老年人中使用需谨慎。高龄ACS患者急性期抗血小板药物的首次负荷剂量可酌情降低或不用。
合并心房颤动的患者如何抗栓治疗?
ACS合并心房颤动/人工瓣膜置换术后或静脉血栓栓塞症等时,需要联合抗血小板药物与口服抗凝药物。双联抗血小板与口服抗凝药物联合应用会增加出血风险。最新研究提示,氯吡格雷联合华法林[国际标准化比值(INR)2～3]与三联抗血小板治疗比较,出血明显减少,同时缺血事件没有增加。但是,该研究结论还需要进一步证实,新型P2Y12受体拮抗剂与口服抗凝药物联合的证据尚缺乏,需要评估患者心房颤动相关的卒中和出血风险、ACS相关的血栓和出血风险。
如果必须采用三联抗栓治疗(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)时,应严密控制INR(将INR调整在2.0～2.5),建议阿司匹林剂量为75mg,氯吡格雷剂量为75mg,并将三重抗栓治疗疗程尽量缩至最短(裸金属支架为4周,药物洗脱支架为3～6个月),此后可联合一种抗血小板和口服抗凝药物,12个月后稳定的患者可单用口服抗凝药物。双联抗血小板与新型口服抗凝药联合的数据很少。
(执笔人:孙艺红,审校:胡大一)
(收稿日期:-04-28)
(本文编辑:邵隽一)
《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册》编写组专家(按姓氏笔画):方全,王宁夫,白融,孙艺红,华琦,朱俊,张宇清,张萍,张新军,李拥军,李勇,李虹伟,杨新春,沈珠军,陈步星,陈鲁原,杨艳敏,胡大一,荆志成,党爱民,聂绍平,郭艺芳,郭静萱,高传玉
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