阿司匹林长期服用会出现各种问题，临床医生或者对这些不良反应过分担心，或者不了解而盲目加量，造成阿司匹林应用不足及风险增加，所以，将长期应用阿司匹林可能出现的问题介绍如下。

出血风险

一般治疗剂量的阿司匹林可抑制血小板聚集而延长出血时间，长期大剂量应用(5g/日)，可以抑制凝血酶原形成而致出血。应用阿司匹林出血主要表现在胃肠道非致命性出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年(每人服用1年阿司匹林出现1例消化道出血)，颅内出血发生率增加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的试验均未能证实小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，如2万人参加的HOT研究以及4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，只有更大规模的荟萃分析可以证实其中的差别。

为了降低出血风险，高血压患者服用阿司匹林前的血压控制非常重要。年阿司匹林应用中国专家共识规定高血压患者，血压控制稳定(＜/90mmHg)后使用阿司匹林。为了减少出血风险，高血压患者如果合并有胃溃疡、严重肝病、出血性疾病时需慎用阿司匹林。另外，由于布洛芬等药物能减弱阿司匹林的作用，尽量避免二者合用，或者在服用布洛芬前服用阿司匹林。

阿司匹林可引起血小板减少症，其发病机理是由于变态反应引起周围血中血小板破坏增加所致。一般药源性血小板减少症常在用药后1-2周发病，建议服用半个月到1个月时查血小板1次，以后半年或1年复查1次，具体时间可根据患者的临床情况而定。

高血压人群应用阿司匹林的合理剂量

抗栓协作组(ATC)荟萃分析证实每天mg(75-mg)阿司匹林是长期使用的最佳剂量。每＜75mg是否有效不能确定，而剂量＞mg/日不良反应增加，疗效反而降低。因此目前医学界达成一致，“小剂量”阿司匹林指每天75-mg，而长期使用的最佳剂量为每天75-mg。

阿司匹林服用频率

阿司匹林的作用是通过抑制血小板环氧化酶，抑制血栓素A2的生成，这种抑制作用可以维持血小板终身(约10天左右)。人体内＞80%血小板功能受到抑制就可以发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10血小板是新生成具有功能的，因此每天一次服药只需要把新生成的有功能的血小板抑制住，就能维持＞90%的血小板不发挥作用，因此，阿司匹林只需要一天服用1次就够了。

阿司匹林服用时间

心脑血管事件高发时段为6点-12点，肠溶阿司匹林服用后需3-4小时才能达到血药高峰，如果每天上午服用阿司匹林，则不能起到最佳的保护作用。而18点-24点是人体新血小板生成的主要时间段，因此部分学者提出睡前服用阿司匹林最佳。

Hermida等研究显示对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，说明阿司匹林服用具有生物时效性，其降压机理考虑为阿司匹林是有力的抗氧化物，可减少血管产生氧化物，增加NO释放，阻止血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩作用。考虑到阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶，因此最重要的是每天坚持服用1次阿司匹林。

如何选择阿司匹林

非肠溶片(如普通阿司匹林或者泡腾片)在胃内即溶解，对胃黏膜有刺激作用，只适用于急性期首剂服用，或者作为解热镇痛药物短期使用。肠溶剂型由于不在胃内酸性环境溶解，因此可以降低约60%的胃肠道不良反应，是长期服用的最佳选择。此外肠溶片的质量也很重要，质优的在胃内完全不溶解，质差的即使符合质量标准，在胃内仍然会有少量溶解(我国药典规定在模拟胃酸环境下2小时溶出率＜10%即符合肠溶标准，因此部分肠溶阿司匹林在胃内的溶解度仍然可能高达近10%，大大增加了消化道不良反应)，这也是临床医生考虑的问题。

停用阿司匹林问题

近来发现，长期服用阿司匹林的患者，如因某种原因(如手术、拔牙、出现出血或过敏、不遵医嘱等)突然停药，会在短时间内诱发新的心血管事件。法国一组病例研究发现，停用阿司匹林1个月后，有4.1%的人发生了不稳定心绞痛、心肌梗死或支架血栓；停用阿司匹林到心血管事件发生时间平均为10天。另一组病例也证明，突然停用阿司匹林是患者30天内死亡的独立危险因素。因此长期服用阿司匹林者停用阿司匹林应十分慎重。

关于阿司匹林抵抗的问题

阿司匹林“抵抗”还没有统一的定义，通常定义为规律服用有效剂量阿司匹林的情况下，患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用。多重因素影响患者对阿司匹林治疗的反应，包括临床、细胞和基因等方面。常见的临床因素主要是患者依从性不良或医生处方不正确，这可能是最重要的因素。

此外，患者虽然服药但并没有吸收或与其他药物有相互作用。例如布洛芬阻碍了阿司匹林的COX-1结合部位而影响抗血小板作用。很多病理状态会导致血小板过度激活，如急性冠状动脉综合征和慢性心力衰竭；高血糖通过增加氧自由基降低抗血小板疗效；运动和儿茶酚胺风暴也影响血小板对阿司匹林的反应。由于机制多样复杂，如何处理抗血小板药物“抵抗”并不明确。

首先，应该纠正临床因素，如患者用药的依从性，即患者是否真正服用了有效剂量的阿司匹林；最大程度减少药物之间的相互作用，良好控制血糖和血脂。没有充分的证据证实增加抗血小板药物剂量的益处，而且随剂量增加出血并发症会明显增加，可以考虑联合不同机制的抗血小板药物。需要强调的是，根据现有证据，应用阿司匹林预防动脉血栓栓塞的患者无需通过实验室检测有无“抵抗”来决定治疗策略，而是应该根据临床研究的证据选择适应证。

阿司匹林与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)联用的疗效

有研究认为，阿司匹林与ACEI联用可以降低后者治疗心力衰竭的效果；另有研究显示，缺血性心脏病患者服用ACEI可减弱阿司匹林的疗效。ACEI具有促进前列腺素及缓激肽合成的作用，抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化，从而达到降压、抑制心肌重构、抗心力衰竭的目的。而阿司匹林在拮抗血小板聚集的同时，可抑制前列腺素及缓激肽合成，理论上有减弱ACEI降压、抗心衰的作用。

然而，一项关于苯扎贝特预防心肌梗死的回顾性亚组分析结果表明，ACEI联合低剂量的阿司匹林(mg/日)，与单用ACEI比较，降低心血管事件死亡率的作用更强。目前多个大规模临床研究评价ACEI的降压疗效时均联合应用阿司匹林，一致的结论是ACEI类药物可使高血压患者临床获益，并没有发现阿司匹林降低ACEI疗效的临床证据。因此作者认为阿司匹林是否会降低ACEI的疗效，尚存争议，需要进一步的前瞻性研究，以明确这些可能的相互作用对临床的影响。

如何预防胃肠道不良反应

阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹痛等症状。大剂量服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血，甚至危及生命。因此建议患者采用肠溶阿司匹林片剂，可明显减少对胃肠道黏膜的刺激，经过缓释的阿司匹林比不缓释的阿司匹林造成的胃黏膜损伤更轻。有消化道症状时应及时对症治疗，并密切观察，避免消化道出血。

总结

小剂量阿司匹林是高血压患者的基本治疗药物之一，应坚持长期服用。但在服用过程中不可避免地会出现一些与阿司匹林应用相关的临床问题。临床医生应充分掌握阿司匹林应用的适应证，充分了解阿司匹林应用中可能出现的问题及处理方法。只有这样，才能使阿司匹林合理、规范使用，充分发挥其心血管保护作用。

作者：医院心脏中心丁荣晶

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